一、抗HIV药物研究现状及发展趋势（论文文献综述）
周忠霞[1]（2020）在《基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价》文中提出艾滋病（AIDS）主要由人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染T细胞导致机体免疫功能被破坏的恶性传染性疾病。HIV-1生命周期中的关键作用酶逆转录酶（RT）是设计抑制剂的重要靶点。作用于该靶点的核苷类（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的重要组成部分。其中,因NNRTIs具有高效和抗耐药性的特点,一直是药物研发的热点。但是,长期治疗导致药物抗耐药性效果大大降低,并且长期服药导致的药物毒副作用也不容忽视。此外,HIV潜伏库的存在,致使HAART难以彻底治愈艾滋病。因此,以传统药物设计方法发现新一代高效抗耐药性抑制剂仍十分必要,同时,新技术新策略的引入拓宽药物发现的方法更势在必行。近年来结构生物学的快速发展,大量的小分子/靶蛋白复合物的晶体结构被解析。小分子药物作用模式的阐明为基于靶标结构的药物设计提供了理论基础,同时,人类基因组学的进步和新技术新策略的涌现,也为艾滋病的治愈提供了可能。综上,本论文根据HIV-1 RT的靶标结构特征和适配性,在其左翼疏水性区域开展了结构多样性修饰;另外,受目前新策略的启发,初步开展了基于新策略的抗HIV-1药物研究,以期发现新型高效抗耐药性的先导化合物。靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价。本章主要以第二代NNRTIs上市药物（利匹韦林,RPV）为先导化合物,针对利匹韦林存在的细胞毒性强（含michael受体结构）、溶解度差和临床出现的耐药突变株问题,通过对大量RPV/RT晶体结构的调研,以基于靶点的药物设计、生物电子等排策略为指导“量体裁衣”,对RPV左翼氰基乙烯基作用的NNIBP疏水性区域进行了结构多样性探讨,以期与周围氨基酸残基形成新的结合力,保障活性的同时改善RPV的细胞毒性。本章共设计合成了 3个系列、共计64个结构全新的NNRTIs。采用MTT法和ELISA法对目标化合物进行细胞水平和酶水平的抗病毒活性测试。Series IA以炔基为连接基团的大部分化合物对野生型HIV-1表现出单个纳摩尔到几十个纳摩尔活性。除IA-6b和IA-11b外,其余化合物的EC50介于5-63 nM,均优于NVP。其中,活性最好的化合物IA-6i和IA-61对野生型HIV-1的EC50值均为3.0nM,优于对照药物NVP、DLV、AZT,与EFV和ETV相当。IA-61对HIV-1突变株的抑制作用最强,分别为K103N（EC50=10nM）、E138K（EC50=22 nM）和 RES056（EC50=0.935 μM）。此外,与 RPV（CC50=3.984 μM）相比,有7个化合物的细胞毒性降低1.2-6.3倍,比ETV（CC50=2.2 μM）降低2.3-11.4倍,初步改善了先导化合物的毒性问题。Series IB以三氮唑为连接基团的化合物对HIV-1野生株EC50值在0.029μM-5.62μM范围内。其中,IB-4b（EC50（ⅢB）=0.020 μM,EC50（K103N）=0.043 μM,CC50>241.52 μM）,IB-4c（EC50（ⅢB）=0.013μM,ECs0（K103N）=0.022 μM,CCs0>241.52 μM）和 IB-4g（EC50（ⅢB）=0.014 μM,EC50（K103N）=0.054 μM,CC50=2.1μM）表现出较强的抑制活性同时具有极低的毒性,优于依法韦仑。特别指出的是,IB-4b和IB-4c均表现出极低的细胞毒性和高选择性（SI>10,000）,优于所有对照药物。此外,我们还考察了代表性化合物IB-4b,IB-4c和IB-4g的初步理化性质和早期代谢稳定性,以评价其类药物性质。Series IC-3a-l大部分化合物对野生型HIV-1表现出亚微摩尔到纳摩尔的活性,其 EC50介于 0.06μM-0.67 μM。其中,IC-3a（EC50=0.06μM）的活性最好,优于3TC和NVP。而IC-6a-I化合物的活性整体优于IC-3a-l系列化合物,表明烯基哌啶可容纳性更好。该系列有6个化合物的活性达纳摩尔水平（WT）,EC50介于19-90 nM。另外,所有的化合物均对K103N显示出抑制活性,活性最好的IC-6a的EC50为50 nM,部分化合物对L100I、Y181C和E138K也显示出一定抑制。总体上该系列化合物活性有所下降,细胞毒性增加。基于“四点药效团模型”的噻吩并嘧啶类HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价。本章以DAPY类化合物的经典四点药效团模型为研究基础,以含噻吩并嘧啶优势骨架的K5a2和25a以及前期发现的抗HIV-1小分子抑制剂IA-61为先导化合物,通过靶向NNIBP中高度保守的疏水性区域,采取基于晶体结构的药物设计和分子杂合等药化设计策略,对先导化合物进行了多样性修饰,以期合成的小分子能够充分结合到NNIBP的四个药效团中,增加小分子与NNIBP的有效作用力,设计并合成了两个系列共27个化合物。Series ⅡA 三个化合物中,ⅡA-6c（EC50=9.0 nM,SI=1130）活性最好,远优于NVP。相比于先导化合物25a,ⅡA-6a-c所有三个化合物的细胞毒性均明显下降,验证了我们设计的初衷。对于突变株RES056,三个化合物表现出亚微摩尔的活性。其中,ⅡA-6b（EC50=153 nM）活性最佳,优于NVP。此外,对三个化合物进行酶活测试的IC50分别是0.86,0.28和0.29 μM,同样优于NVP（IC50=0.59 μM）,证明该类化合物是经典的RT抑制剂。Series ⅡB化合物对HIV-1野生株和大多数突变株具有较好的抑制活性,特别是对K103N突变有明显的抑制作用,并且有多个化合物的抑制活性超过其对野生株的抑制（RF<1）。活性最好的化合物ⅡB-5p对WT、L100I、K103N、Y181C、Y188L 和 E138K 菌株的 EC5o值分别为 9.93、10.5、6.02、18.9、23.9 和23.2 nM。鉴于ⅡB-5p的突出活性,我们进一步对其进行了分子动力学模拟研究,为ⅡB-5p对HIV-1突变株表现出的显着活性提供了合理的解释。随后对ⅡB-5p进行药代动力学性质和急性毒性研究,结果表明HB-5p在大鼠中表现出良好的PK性质,清除率适中,生物利用度高达33.8%。基于新策略的抗HIV-1先导化合物的设计、合成与活性评价。激活&消灭（shock and kill）是广受关注的清除病毒库的策略,而HDAC抑制剂是目前激活HIV潜伏库的首选药,但是目前的潜伏激活剂大都存在毒性较大及激活效果不明显的问题。我们通过分析目前用于潜伏激活的HDAC抑制剂的药效团,采用计算机辅助药物设计、骨架跃迁以及结构多样性导向的药物设计策略构建了以异羟肟酸和酰胺为锌离子螯合基团（ZBG）的小型化合物库,通过对亲脂性基团（CAP）和中间亲脂性链（Linker）的修饰,设计合成了三个子系列化合物。结果显示,有6个化合物表现出明显的潜伏激活活性,其EC50值介于4.71-15.28 μM,其中ⅢB-5a（EC50=8.53μM,CC50=183.38 μM）、ⅢA-8d（EC50=7.17 μM,CC50>217.5 μM）和 ⅢC-a（EC50=4.71 μM,CC50=19.97μM）分别属于三类骨架中活性最好的化合物,抗HIV潜伏库的效力稍弱于目前处于临床研究的SAHA（EC50=1.21 μM,CC50=0.78 μM）,但是三个化合物的细胞毒性远低于已报导的SAHA细胞毒性。因此,我们筛选得到的结构具有明显的优势。另外,我们对合成的化合物筛选了其抑制HIV复制的效力,系列ⅢA-8a-d对HIV-1野生株具有纳摩尔水平抑制效果。而具有较强潜伏激活效果的化合物ⅢA-8d也表现出了极强的HIV-1抑制活性,对其进一步探索将有助于发现兼具HIV潜伏库激活效力和抑制病毒复制的双功能先导化合物。本章第二节首次将PROTAC技术应用于HIV-1 RT降解剂的设计中,设计合成了多个以DAPY衍生物和泊马度胺相缀合的小分子,并初步筛选了细胞水平的活性和代表性化合物的靶标活性。所有合成的PROTAC小分子均表现出亚微摩尔到微摩尔水平的HIV-1野生株抑制活性,并且对HIV-1 RT具有较强的抑制活性,特别是该类化合物的细胞毒性极低。化合物ⅢG-3b（EC50=0.16μM,CC50>168.06 μM）是活性最好的化合物,此外,化合物ⅢE-4a、ⅢF-3a、ⅢF-3b、ⅢG-3a和ⅢG-3c也表现出亚微摩尔的抑制活性。我们进一步测试了代表性化合物的溶解度,所测试化合物在酸性、中性和碱性环境中溶解度较好。综上,本论文前两部分针对HIV-1 NNRTIs先导化合物存在的细胞毒性大以及溶解度差的科学问题,综合运用基于靶标的合理药物设计、分子杂合、计算机辅助药物设计等方法,对目前的上市药物RPV和课题组前期发现的先导化合物25a进行了结构多样性修饰,设计合成共91个结构全新的NNRTIs。经细胞及酶水平的生物活性评价、溶解度测定、CYP酶体外抑制试验和初步成药性评价等发现多个高效低毒并具有良好理化性质的先导化合物。第三部分作为一项探索性研究,应用潜伏-激活策略和蛋白质降解策略（PROTAC）设计合成了 48个结构全新的化合物,经过多轮结构优化和活性筛选获得的活性达亚微摩尔水平、细胞毒性极低的先导化合物,也为研发根治艾滋病的药物开辟了新的视角。
靳惠娟[2]（2020）在《HIV膜融合抑制剂长效缓释微球的制备及应用研究》文中提出人类免疫缺陷病毒（HIV）膜融合抑制剂能够抑制病毒与细胞膜融合过程,于感染初期发挥阻断作用,在艾滋病预防中具有较大优势。然而由于其半衰期短,需频繁给药才能达到有效的血药浓度,造成患者顺应性差,且一旦用药中断感染风险极大。因此,亟需开发长效预防制剂满足临床需求。针对此问题,本论文采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）包埋膜融合抑制剂,并使用快速膜乳化技术结合溶剂挥发法,系统考察制备工艺对微球粒径及载药等性质的影响,旨在制备粒径均一、高载药量、高包埋缓释微球。具体研究内容分为以下三个部分:（1）针对脂肽膜融合抑制剂的两亲特性,对药物形态、亲疏水性、乳化性等性质进行系统分析,根据药物性质确定了适宜的微球包埋方式为W1/O/W2复乳结合溶剂挥发法。（2）采用快速膜乳化技术结合复乳法制备载药微球,考察了预复乳方式、过膜压力、外水相稳定剂浓度、油相PLGA浓度、内水相药物浓度、初乳制备方式等因素对微球性质的影响,最终制备获得了粒径为14 μm,Span<0.9,载药量>8%,包埋率>95%的膜融合抑制剂缓释微球。（3）对最优工艺下制备的载药微球进行性能评价,通过圆二色光谱法和体外抗病毒实验考察包埋前后药物结构和活性变化,结果证明制备工艺对药物结构和活性均无影响;体外释放实验证明载药微球释放速率平稳;体内药代动力学分析显示,所制备的微球可在大鼠体内持续释放24天;并通过血液生化分析检测发现所制备的微球对大鼠心、肝和肾功能无影响,初步证明生物安全性良好。综上,采用快速膜乳化法结合复乳法制备的粒径均一的载膜融合抑制剂微球缓释效果良好,有望应用于艾滋病的长效预防中。
曲晋慷[3]（2020）在《基于深度学习的潜在抗HIV活性分子生成新方法研究》文中提出艾滋病是对人类危害最大的疾病之一,由感染HIV引起。现阶段在全球范围内仍然缺乏有效治愈艾滋病的方法,抗HIV药物是防治艾滋病最有效的手段之一。HIV具有耐药性,因此需要不断发现新的抗HIV活性分子,以研制更多的抗HIV药物。本文对现有的新型药物设计方法进行改进,并采用两种不同的方法生成潜在抗HIV活性分子,以扩增潜在抗HIV活性分子库。本文为发现新的抗HIV活性分子提供了新思路,主要创新及工作内容包含以下几个方面:（1）搭建深度分子生成模型DGMM,旨在生成结构有效、新颖且性质无偏的分子。DGMM基于MLSTM、SRU、QRNN三种循环单元进行构造,采用源自ChEMBL的大型分子数据集进行训练。经过训练,基于MLSTM搭建的DGMM取得最优效果,其生成分子的平均有效性为98.31%,唯一性为99.93%,新颖性为89.33%,综合优于现有的化学语言模型。随后将最优DGMM生成的分子与训练集分子进行性质对比,实验结果表明DGMM生成的分子能够还原训练集分子的性质分布,验证了DGMM生成分子的性质无偏性。（2）搭建深度迁移分子生成模型T-DGMM,旨在生成潜在抗HIV活性分子,扩增潜在抗HIV活性分子库;搭建抗HIV活性预测模型AAPM,验证TDGMM生成分子的潜在抗HIV活性。为了验证迁移学习方法的有效性,T-DGMM基于两种不同规模的抗HIV活性数据集进行训练,最终在基于极小规模数据集训练的T-DGMM生成的分子中检验到已知抗HIV活性的分子。AAPM采用不同深度学习架构进行搭建,训练集规模为正负样本各一万,最终基于DNN的AAPM外部验证集准确率达88.90%。最后基于AAPM预测T-DGMM生成分子的抗HIV活性,其中最高68.29%被判别为抗HIV活性,验证了T-DGMM的有效性。（3）搭建深度强化分子生成模型R-DGMM,分别进行两个不同的任务。任务一是生成利匹韦林的相似物,最终R-DGMM生成了包含达匹韦林在内的9种抗HIV活性分子。任务二设计了组合评分函数,旨在生成同时具有潜在抗HIV活性、期望合成可及性及类药性的分子,最终R-DGMM生成了2种已知抗HIV活性的分子。两个任务均表明R-DGMM适用于生成潜在抗HIV活性分子。
贺蛟[4]（2019）在《R5型HIV-1gp120对大鼠心肌损伤及甘草甜素保护效应机制》文中指出第一部分大鼠心肌R5型HIV-1 gp120损伤实验模型制备及评价目的:制备R5型HIV-1gp120损伤大鼠实验模型,评价其心肌损伤情况。方法:4周龄雄性SD大鼠20只,随机分两组（n=10）:正常对照组（CON）,HIV-1gp120模型组（gp120）。gp120组尾静脉注射R5型HIV-1gp120（50μg/Kg）,每天生理盐水（NS）灌胃1次（0.1ml/g）。CON组尾静脉注射NS（50ul/kg）,余同gp120组。饲养28天（4周）,记录体重,实验前禁食12小时,氨基甲酸乙酯麻醉,测动脉血压,左心室插管测左心室压力分析血流动力学指标（HR、LVSP、LVDP、LVP±dp/dtmax）及对异丙肾上腺素量效反应,腹主动脉取血测血脂四项,透射电镜检测心肌细胞超微结构。结果:与CON组相比,gp120组体重增长多（p﹤0.05）,动脉血压升高（p﹤0.05）,心脏收缩舒张潜能降低（p﹤0.05）,心肌细胞超微结构异常,肌原纤维、线粒体损伤,胶原纤维增生,可见吞噬细胞溶酶体。结论:大鼠1次尾静脉注射R5型HIV-1gp120（50μg/Kg）暴露4周可以制备大鼠HIV-1 gp120损伤模型,表现为大鼠向心性肥胖,血压升高、心脏收缩舒张潜能降低,心肌超微结构变化。第二部分甘草甜素干预保护R5型HIV-1 gp120损伤大鼠心肌的效应机制目的:探索甘草甜素对R5型HIV-1gp120损伤大鼠心肌保护效应及机制方法:4周龄雄性SD大鼠48只,分4组（n=12）:CON组、gp120组、50mg/kg甘草甜素保护组（gp120+GL50）、100mg/kg甘草甜素保护组（gp120+GL100）。CON组大鼠尾静脉注射NS（50ul/kg）,每天NS（0.1ml/g）灌胃1次;其余3组大鼠尾静脉注射R5型HIV-1gp120（50μg/Kg）,其中gp120组每天NS（0.1ml/g）灌胃1次,gp120+GL50及gp120+GL100组分别50、100mg/kg甘草甜素灌胃1次。记录大鼠体重,连续42天（6周）。各组大鼠末次给药后,禁食12h,腹腔麻醉,左心室插管测大鼠左心室压力分析血流动力学指标（HR、LVSP、LVDP、LVP±dp/dtmax）;腹主动脉取血测血脂四项（TG、TC、LDLC、HDL-C）、谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（T-SOD）、GSH谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、CK（磷酸激酶）、LDH（乳酸脱氢酶）;取心肌组织测GSH、Na+-K+ATP酶、ALT、AST;HE染色观察心肌组织学结构,Masson染色观察心肌组织纤维化情况。结果:与CON组相比,gp120组体重增长多（p﹤0.05）,左心室最大收缩速度、舒张速度下降（p﹤0.05）;血脂LDL-C升高（p﹤0.05）、HDL-C下降（p﹤0.05）;血清GSH降低（p﹤0.05）、心肌酶CK、LDH升高（p﹤0.05）;心肌组织ALT、AST、GSH含量增加（p﹤0.05）;心肌组织HE染色观察见心肌纤维水肿、排列紊乱,炎性细胞浸润;Masson染色观察见心肌组织胶原纤维增多。与gp120组相比,gp120+GL100组大鼠体重增加少（p﹤0.05）;在体心脏静息状态左心室最大收缩、舒张速度快（p﹤0.05）;血脂LDL-C低（p﹤0.05）、HDL-C升（p﹤0.05）;血清GSH高（p﹤0.05）,血浆心肌酶CK漏出少（p﹤0.05）;心肌组织GSH、Na+-K+ATP酶活性低（p﹤0.05）,ALT和AST活性高（p﹤0.05）;心肌组织胶原纤维少,组织学结构接近正常。结论:大鼠1次尾静脉注射R5型HIV-1gp120（50μg/Kg）暴露6周制备的大鼠HIV-1 gp120损伤模型,表现为大鼠肥胖,心脏收缩舒张功能下降,血脂升高,血清抗氧化能力降低;甘草甜素（100mg/Kg.d）干预可保护大鼠防止R5型HIV-1 gp120损伤,维持大鼠体重增长和脂代谢及抗氧化代谢正常,保护大鼠心肌功能、代谢、结构。
葛宪民[5]（2016）在《预防HIV母婴传播药物对婴儿发育与健康的不良影响》文中指出应用抗HIV药物是公认预防艾滋病母婴传播最有效的干预措施,随着HIV阳性孕产妇及其分娩婴儿应用抗HIV药物的比例越来越高,其负面影响也随之渐渐突显,人们担心在预防母婴传播工作中长期应用抗HIV药物会对孕产妇身体尤其是对婴儿发育与健康造成显性或潜在的不良影响。我国与世界各国开展预防艾滋病母婴传播工作所采用的三联用药方案大致相同,现已发现部分药物存在不同程度的毒副作用。鉴于近5年广西是我国HIV阳性孕产妇分娩婴儿数最多和用药比例最高的省区,虽然目前还没有证据表明三联用药是否会因产生新的化合物而导致毒副作用,但这也不得不令人忧虑其负面影响。
杨秦,卞志家,胡敬东,张慧艳,盛立[6]（2016）在《蛋白酶抑制剂茚地那韦的知识产权保护状况和风险分析》文中指出通过对蛋白酶抑制剂茚地那韦国内外知识产权保护状况的初步分析,以及茚地那韦国际和国内的申请量、申请地区、申请人、保护状况和期限等方面统计,可见国外原研企业对于茚地那韦专利申请已逐年下降,但目前专利仍对该药有一定的保护力度,该药在合成方法、衍生物、新剂型、新用途等方面尚有较大的研发和保护空间,相关医药企业仍可从这些方面对该药进行研究改进或创新。
耿胜燕,何梅孜,王芳菲,陈红霞[7]（2015）在《吉利德抗HIV药物专利发展分析》文中研究说明艾滋病（AIDS）是HIV病毒感染造成的传染性疾病。自1981年发现首例感染以来,艾滋病席卷全球,造成650万人感染,250万人死亡,被称为世界瘟疫[1]。目前,除了积极采取预防手段,艾滋病治疗仍以药物为主。据统计数据显示,2012年,全球抗艾滋病治疗市场规模为189亿美元,比上一年增长8.9%。预计到2015年全球抗艾滋病治疗市场规模将达到240亿美元[2]。由于耐药性扩散、较大副作用及患者依从性的影响,抗HIV老品种药物销售市场逐渐下滑,如阿巴卡韦、替拉那
张婷,贾晓峰[8]（2015）在《基于专利计量分析的抗HIV药物发展趋势研究》文中研究说明近年来,艾滋病感染人数急剧增加,已成为威胁人类健康的重大疾病。为了对抗HIV药物的研究现状和发展趋势进行深入分析,本文通过在Derwent Innovations Index数据库中检索2006-2012年的抗HIV药物专利。对采集的专利信息用TDA软件进行数据清洗,利用专利计量分析方法,借助可视化的分析工具,从专利申请数量、优先权国、专利技术机构和专利技术领域等方面进行分析。研究发现近几年抗HIV药物专利申请数量较为平稳;专利申请主要集中在美国、加拿大和中国;抗HIV药物的技术领域主要集中在天然产物、发酵工业和杂环化合物等方面。美国在专利申请数量方面远远领先于其他国家,足以见美国在抗HIV药物研发的活跃和强劲的技术实力。我国虽然在专利申请数量方面具有一定优势,但是与国外相比仍有较大差距。
张婷,贾晓峰,安嘉璐[9]（2014）在《抗HIV药物的研发现状及发展趋势分析》文中认为近年来,艾滋病感染人数急剧增加,已成为威胁人类健康的重大疾病。为了解抗人类免疫缺陷病毒（HIV）药物的研究现状和发展趋势,对Thomson Reuters Integrity数据库中收录的抗HIV药物信息进行统计,从药物发展阶段、药物类型、作用靶点和天然来源类型等方面进行分析。研究发现,抗HIV药物大多处于生物测定阶段,生物制品在药物类型中占绝对优势,作用靶点大多数是针对HIV复制周期中的关键酶,抗HIV药物的天然来源以植物为主,天然产物是未来重要的发展方向。
时粒笠[10]（2014）在《非核苷类抗HIV药物TMC120的抗肿瘤作用及其机制研究》文中指出研究背景：尽管高效抗逆转录病毒治疗（HAART）使人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的死亡率有所下降,艾滋病相关并发症的发生率及死亡率也大幅降低,且艾滋病患者的平均寿命也显着增加。但是恶性肿瘤始终是HIV感染者死亡的第二大常见原因。最常见于艾滋病患者的肿瘤并发症前三位分别是卡波西肉瘤,非霍奇金淋巴瘤,侵袭性宫颈癌,他们也称为艾滋病特异性肿瘤。与不断下降的艾滋病相关并发症的发生率与死亡率相比,艾滋病特异性肿瘤以及艾滋病非特异性肿瘤,如肺癌、肛管直肠癌等,却是逐年增长的。虽然对于艾滋病并发恶性肿瘤的患者,联合应用抗肿瘤化疗和HAART已经显示出可行性和有效性,但是,很多抗肿瘤药物与HAART合用可能导致药物的蓄积和毒性增加、或者药物的排泄增加和效力降低。不幸的是,揭示药物相互作用,并可用于安全指导HAART和抗肿瘤化疗联合应用的研究数据非常有限。对于抗肿瘤药物与抗逆转录病毒药物的联合应用,缺乏基于临床试验的普遍可行的详细指南。所以癌症,始终是艾滋病患者生存的重大隐患。因此,我们选取常用的各类抗HIV药物作用于肿瘤细胞,筛查抗HIV药物是否存在抗肿瘤细胞毒性,结果发现,TMC120单独应用时对多种肿瘤细胞有显着的细胞毒性。TMC120（也叫达匹韦林）,非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）,目前主要研究作为阴道的杀微生物剂,以阴道环的形式在体外实验及间接体内疗法中均能有效地阻止HIV-1的感染。TMC120在抗HIV的临床前研究中,其活性得以充分肯定,如果其兼具抗肿瘤活性,无疑给肿瘤患者,特别是艾滋病并发肿瘤的患者带来福音。最重要的是,TMC120的应用避免了抗HIV药物与抗肿瘤药物联合应用带来的潜在的相互作用。因此,TMC120有望用于预防及治疗艾滋病并发肿瘤的患者,基于其潜在的抗肿瘤及抗逆转录病毒活性。目的：研究非核苷类抗HIV药物TMC120的抗肿瘤活性,探讨TMC120的抗肿瘤机制。并且,通过建立裸鼠宫颈癌移植瘤模型,进一步研究TMC120体内的抗肿瘤活性。方法：1.MTT法检测细胞活力多种抗HIV药物及顺铂（20μmol/L）处理结肠癌HT-29细胞,多种抗HIV药物及吉非替尼（40μmol/L）处理肺癌A549细胞,多种抗HIV药物及紫杉醇（10μmol/L）处理宫颈癌HeLa细胞,48h后停止培养,加入用培养基现配的MTT溶液,处理3h后,弃上清,加入DMSO振荡混匀,于酶标仪中测定吸光度值（OD570）。多类肿瘤细胞,如肺癌细胞（A549、95D）,肝癌细胞（HepG2）,结肠癌细胞（colon26、 HT-29）,食管癌细胞（EC109）,乳腺癌细胞（MCF-7）,子宫内膜癌细胞（HEC-1）,宫颈癌细胞（HeLa、 SiHa）与TMC120（0、1.56、3.13、6.25、12.5、25、50μmol/L）共同孵育48h后停止培养,加入用培养基现配的MTT溶液,处理3h后,弃上清,加入DMSO振荡混匀,于酶标仪中测定吸光度值（OD570）。2.流式细胞仪检测细胞凋亡情况EC109细胞、HeLa细胞与0、6.25、12.5μmol/L的TMC120, SiHa细胞与0、、12.5、25μmol/L的TMC120共同孵育48h后停止培养,用不含EDTA的胰蛋白酶消化细胞,离心后细胞用PBS洗2次,再用FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit中的1×缓冲液100μL重悬细胞,加入FITC和PI各5μL,避光,室温放置15min。每管细胞中再分别加入400μL的1×缓冲液,充分混匀后于1h内上样,用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。3.流式细胞仪测细胞周期分布EC109, HeLa和SiHa细胞分别与0、6.25.12.5、25μmol/L的TMC120共同孵育24h后收集细胞,细胞用PBS洗2次,再用预冷的体积分数为75%乙醇混悬细胞,置于4℃冰箱密封保存过夜。离心收集细胞,PBS洗1次,每管细胞加入500μL含PI（50μg/mL）及RNA酶（10μg/mL）的PBS溶液,细胞置于37℃避光孵育30rmin,后于1h内上样,用流式细胞仪检测细胞周期的分布情况。4. Western blotting测G2/M检测点相关蛋白及M期标志蛋TMC120（12.5μmol/L）分别与HeLa和SiHa细胞共同孵育0、1、3、6、12、24、48h,紫杉醇（100nmol/L）与HeLa细胞共同孵育0、1、3、6、12、24、48h。裂解细胞,蛋白定量,Western Blotting检测G2/M检查点相关蛋白p21waf1/cip1、cyclin B1、 phospho-cdc2（Tyrl5）,以及M期标志蛋白phospho-Histone H3（Ser10）、phospho-Aurora A （Thr288）/Aurora B （Thr232）/Aurora C （Thr198）的表达情况。5.免疫荧光共聚焦检测细胞微管形态HeLa和SiHa细胞分别用TMC120（12.5μmol/L）和紫杉醇（100nmol/L或1μmol/L）处理12h后,用4%多聚甲醛固定15min,再用100%甲醇通透,置于4℃孵育10min,吸弃甲醇,细胞用10%山羊血清室温封闭1h,后用含有抗a/β-tubulin一抗的山羊血清于4℃孵育过夜。细胞用PBS洗2次,再用含有CY3荧光标记的二抗室温孵育2h。细胞用PBS洗2次,最后加入DAIP标记细胞核,于共聚焦荧光显微镜下观察细胞微管形态,并拍照。6.微管蛋白聚合实验微管蛋白聚合检测试剂盒测在TMC120或紫杉醇作用下,体外纯微管蛋白的聚合情况。即酶标仪温度恒定37℃,每分钟一次动态检测OD340的值,以吸光度值表示微管蛋白聚合程度。7.裸鼠移植瘤模型研究TMC120的体内抗肿瘤活性4到6周的雌性BALB/c nu/nu裸鼠用于实验研究。将SiHa细胞悬液皮下接种到裸鼠的左腋下,每只裸鼠接种约3×106个细胞。然后3次／周用游标卡尺测量肿瘤的大小。肿瘤的大小按照以下公式计算：V（体积）=L×W2/2,其中L是肿瘤的长度,W是肿瘤的宽度。接种后10天,所有老鼠都长出明显肿瘤。将裸鼠随机分为5组,按以下方案给药：（1）对照组；（2） TMC12012.5mg/kg，每周给药3次；（3）TMC12025mg/kg,每周给药3次；（4） TMC12050mg/kg,每周给药3次；（5）紫杉醇15mg/kg,每周给药2次。5组裸鼠均采用腹腔注射给药,给药18天后处死裸鼠并取出肿瘤组织。当对照组肿瘤体积超过1000mm3后结束给药,处死裸鼠取出肿瘤组织。肿瘤组织用4%的多聚甲醛固定,脱水后石蜡包埋；自动切片机将包埋组织切成5μm厚度的石蜡切片。石蜡切片脱蜡再水化组织,按TUNEL试剂盒的指示,将TUNEL反应混合液加入样品上,湿盒、暗室、37℃中加盖孵育60min；加入转化-POD于样品上,湿盒、暗室、37℃中加盖孵育30min；然后加入DAB底物,于室温孵育10min；镜检前用苏木素复染,中性树脂封片保存。正置显微镜下拍照并计数凋亡细胞（即棕褐色的TUNEL阳性细胞）所占比例。8.统计学分析数据分析和作图均是由GraphPad Prism5.0（数据分析和作图软件）提供,数据结果以x±s表示；多组间均数比较采用One way-ANOVA方法,各组分别与对照组比较采用Dunnett检验以及各组间比较采用Tukey检验。结果：1、MTT结果显示ritonavir和TMC120单独用药时对结肠癌、肺癌、宫颈癌细胞都具有明显的细胞毒性作用。2、MTT结果显示TMC120对肿瘤细胞具有浓度依耐性的抑制作用,且其对于各类肿瘤细胞的半数抑制率IC50值基本上在10μmol/L以内。这表明TMC120对多种肿瘤细胞具有较强的细胞毒性作用。3、流式测细胞凋亡的结果显示,与对照组相比较,经TMC120处理的肿瘤细胞,其FITC Annexin V阳性细胞比率显着增加。结果表明,与抗肿瘤药物顺铂类似,TMC120也能诱导肿瘤细胞的凋亡,通过介导凋亡而抑制肿瘤细胞的增殖。4、通过流式细胞仪对细胞周期分布的检测表明,经TMC120处理的细胞,其G2/M期所占比率呈浓度依耐性的增多。即TMC120能够促使肿瘤细胞阻滞在G2/M期,发挥类似于紫杉醇一样的作用。5、Western Blotting结果表明TMC120发挥类似紫杉醇的作用特征,即能够削弱G2/M检测点功能,使宫颈癌细胞阻滞在有丝分裂期。6、Confocal的结果显示,类似于紫杉醇,TMC120处理的宫颈癌细胞的微管伸展受限、短缩在核周围,且有丝分裂期细胞出现异常的、单极的纺锤体结构。结果表明,TMC120能够引起微管的形态变化,破坏正常的有丝分裂期纺锤体结构,从而使肿瘤细胞难以维持正常的有丝分裂。7、体外微管聚合实验显示,TMC120呈现出剂量依耐性的促进微管聚合的作用,表现出堪比于紫杉醇的微管稳定效应。结果证实,TMC120能够靶向微管,发挥稳定微管的作用,从而破坏微管的动态平衡,干扰细胞的有丝分裂。8、裸鼠移植瘤实验显示,TMC120能够明显延迟肿瘤的生长,具有抗肿瘤体内活性,且在各剂量的药物处理中均没有出现明显的毒性反应；并且,TMC120能够介导体内肿瘤组织的细胞凋亡,即通过介导肿瘤细胞的凋亡而抑制肿瘤组织的增殖。结论：TMC120对多种肿瘤细胞均有较强的毒性作用,能够介导肿瘤细胞的凋亡。类似于紫杉醇的作用特征,TMC120能够削弱G2/M检测点功能,使宫颈癌细胞阻滞在有丝分裂期；能够促进微管蛋白聚合,稳定微管,改变微管的正常形态,从而使肿瘤细胞难以进行分裂增殖。裸鼠体内实验证明,TMC120能够延缓肿瘤的增长,并且介导裸鼠肿瘤细胞的凋亡。
二、抗HIV药物研究现状及发展趋势（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗HIV药物研究现状及发展趋势（论文提纲范文）
（1）基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 HIV-1病毒及其抑制剂 |
| 一、HIV-1病毒结构 |
| 二、HIV-1复制周期 |
| 三、抗艾滋病治疗现状 |
| 第二节 逆转录酶和非核苷类逆转录酶抑制剂 |
| 一、逆转录酶的结构和功能 |
| 二、逆转录酶抑制剂及其作用机制 |
| 三、非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展 |
| 四、非核苷类逆转录酶抑制剂存在的问题 |
| 五、NNRTIs的合理药物设计 |
| 第三节 基于新策略的抗艾滋病药物研究 |
| 一、抗HIV潜伏感染研究 |
| 二、靶向诱导蛋白质降解作为药物研发策略 |
| 第四节 本章小节 |
| 第二章 靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 一、二芳基嘧啶类NNRTIs先导化合物的结合模式 |
| 二、靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs研究进展 |
| 三、靶向NNIBP疏水性区域的HIV-1 NNRTIs的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线与步骤 |
| 第三节 目标化合物的活性评价 |
| 一、活性测试方法 |
| 二、活性测试结果与讨论 |
| 第四节 目标化合物的分子对接研究 |
| 一、IA、IB和IC的分子模拟分析 |
| 第五节 化合物的溶解度测定和成药性评价 |
| 一、化合物的溶解度测定和理化性质预测 |
| 二、化合物IB-4c对CYP酶体外抑制试验 |
| 第六节 本章小结 |
| 第三章 基于“四点药效团模型”的噻吩并嘧啶类HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 一、仪器与试剂 |
| 二、目标化合物的合成路线与步骤 |
| 第三节 目标化合物的抗HIV-1活性评价 |
| 一、活性测试方法 |
| 二、活性测试结果与讨论 |
| 第四节 目标化合物的分子对接和分子动力学模拟研究 |
| ⅡA和ⅡB的分子模拟分析 |
| 第五节 体内药代动力学研究及急性毒性评价 |
| 一、代表性化合物ⅡB-5p的药代动力学性质研究 |
| 二、代表性化合物ⅡB-5p的毒性评价 |
| 第六节 本章小节 |
| 第四章 基于新策略的抗艾滋病药物研究 |
| 第一节 HIV-1潜伏感染激活剂的设计、合成与活性评价 |
| 一、HIV潜伏感染激活剂的研究进展 |
| 二、HIV潜伏感染激活剂的设计 |
| 三、化合物的合成 |
| 四、化合物的活性评价 |
| 第二节 基于PROTAC的HIV-1 RT降解剂的设计、合成与活性评价 |
| 一、化合物的设计 |
| 二、目标化合物的合成 |
| 三、目标化合物的活性评价 |
| 四、化合物的溶解度测定 |
| 第三节 本章小结 |
| 第五章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 一、基于靶标结构的HIV-1 NNRTIs的设计、合成与活性研究 |
| 二、基于新策略的HIV-1先导化合物的设计、合成与活性评价 |
| 三、本论文创新点 |
| 四、不足之处 |
| 第二节 展望 |
| 一、对本课题进一步的改造思路 |
| 二、新一代抗艾滋病药物的发展 |
| 参考文献 |
| 部分代表性化合物谱图 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间科研及奖励情况 |
| 附件 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（2）HIV膜融合抑制剂长效缓释微球的制备及应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 艾滋病概述 |
| 1.1.1 艾滋病起源与发展 |
| 1.1.2 抗HIV药物分类及研究进展 |
| 1.2 HIV膜融合抑制剂及其发展 |
| 1.2.1 C肽类融合抑制剂 |
| 1.2.2 N肽类融合抑制剂 |
| 1.2.3 以融合肽为靶标的融合抑制剂 |
| 1.3 艾滋病暴露前预防药物研究进展 |
| 1.3.1 阴道环 |
| 1.3.2 凝胶 |
| 1.3.3 纳米薄膜/贴片 |
| 1.3.4 电纺纳米纤维 |
| 1.4 微球制剂在缓释中的应用及优势 |
| 1.4.1 缓释微球简介 |
| 1.4.2 膜乳化技术制备粒径均—微球 |
| 1.5 立题依据 |
| 1.6 研究目标 |
| 第2章 脂肽膜融合抑制剂性质分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验材料和药品 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 药物生物信息分析 |
| 2.2.4 药物亲疏水性测定 |
| 2.2.5 LP-98的CMC和乳化能力测定 |
| 2.2.6 药物形态与形貌测定 |
| 2.2.7 LP-98浓度检测 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 LP-98理化性质分析 |
| 2.3.2 药物亲疏水分析 |
| 2.3.3 药物固体形态与形貌分析 |
| 2.3.4 LP-98乳化性能分析 |
| 2.3.5 LP-98浓度检测方法分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 快速膜乳化法制备粒径均—载药微球 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验材料与药品 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 空白微球的制备 |
| 3.2.4 载药微球的制备 |
| 3.2.5 微球形貌及内部结构表征 |
| 3.2.6 微球粒径及分布测定 |
| 3.2.7 载药微球红外光谱检测 |
| 3.2.8 微球载药量及包埋率测定 |
| 3.2.9 载药微球内部药物分布测定 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 微球均—性影响因素分析 |
| 3.3.2 红外光谱法测定微球载药情况 |
| 3.3.3 微球载药量和包埋率影响因素分析 |
| 3.3.4 不同粒径的载药微球的制备 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 载膜融合抑制剂缓释微球性能评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验材料和药品 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.2.3 载药微球的制备 |
| 4.2.4 包埋前后LP-98多肽结构的检测 |
| 4.2.5 载药微球体外释放测定 |
| 4.2.6 载药微球抗病毒活性评价 |
| 4.2.7 载药微球体内代谢评价 |
| 4.2.8 体内安全性评价 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 包埋过程对LP-98多肽结构影响 |
| 4.3.2 载药微球体外释放分析 |
| 4.3.3 载药微球抗病毒活性分析 |
| 4.3.4 载药微球药代动力学分析 |
| 4.3.5 体内安全性评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 主要创新点 |
| 5.3 今后工作建议 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（3）基于深度学习的潜在抗HIV活性分子生成新方法研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景及研究意义 |
| 1.2 研究现状综述 |
| 1.2.1 研究现状 |
| 1.2.2 研究中存在的问题及改进 |
| 1.3 本文主要工作 |
| 1.4 论文体系结构 |
| 第二章 本文相关技术知识 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 简化分子线性输入规范 |
| 2.3 机器学习基本理论方法 |
| 2.3.1 机器学习基本任务 |
| 2.3.2 深度学习与神经网络 |
| 2.3.3 激活函数 |
| 2.3.4 深度神经网络 |
| 2.3.5 循环神经网络 |
| 2.4 语言模型 |
| 2.5 相关化学概念及指标 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 深度分子生成模型DGMM |
| 3.1 引言 |
| 3.2 数据集及预处理 |
| 3.2.1 数据集介绍 |
| 3.2.2 分子滤除 |
| 3.2.3 词库构建 |
| 3.3 DGMM的构建及训练、采样方法 |
| 3.3.1 循环单元RU |
| 3.3.2 DGMM的构建 |
| 3.3.3 DGMM的训练方法 |
| 3.3.4 DGMM的采样方法 |
| 3.4 DGMM的训练及实验结果 |
| 3.4.1 优化器选择 |
| 3.4.2 DGMM超参数设置 |
| 3.4.3 DGMM的训练及采样 |
| 3.4.4 DGMM的实验结果可视化 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 深度迁移分子生成模型T-DGMM |
| 4.1 引言 |
| 4.2 数据集及预处理 |
| 4.3 迁移学习与T-DGMM |
| 4.3.1 迁移学习 |
| 4.3.2 T-DGMM的构建及训练方法 |
| 4.4 T-DGMM的训练及对比 |
| 4.4.1 T-DGMM的训练及实验结果 |
| 4.4.2T-DGMM的对比实验 |
| 4.5 活性预测模型AAPM |
| 4.6 本章小结 |
| 第五章 深度强化分子生成模型R-DGMM |
| 5.1 引言 |
| 5.2 强化学习与R-DGMM |
| 5.2.1 强化学习 |
| 5.2.2 R-DGMM的构建及训练方法 |
| 5.3 R-DGMM的训练及实验结果 |
| 5.3.1 R-DGMM第一个任务的训练及结果 |
| 5.3.2 R-DGMM第二个任务的训练及结果 |
| 5.4 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 工作总结 |
| 6.2 未来展望 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）R5型HIV-1gp120对大鼠心肌损伤及甘草甜素保护效应机制（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 抗HIV药物心脑血管毒副作用及甘草甜素防护 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）预防HIV母婴传播药物对婴儿发育与健康的不良影响（论文提纲范文）
| 1 艾滋病及HIV母婴传播阻断工作的现状 |
| 2 预防HIV母婴传播面临的挑战和忧虑 |
| 2.1 中国和全球一样面临HIV-PMTCT的挑战 |
| 2.2 广西HIV-PMTCT工作近5年面临的挑战和忧虑 |
| 3 国内外预防HIV母婴传播用药方案 |
| 3.1 高效抗反转录病毒治疗是HIV-PMTCT的理想方案 |
| 3.2 我国各地开展HIV-PMTCT用药方案大同小异 |
（6）蛋白酶抑制剂茚地那韦的知识产权保护状况和风险分析（论文提纲范文）
| 1 茚地那韦的国际范围专利保护现状 |
| 1.1 检索数据库与统计方法 |
| 1.2 结果分析 |
| 1.2.1 专利申请量 |
| 1.2.2 申请国家或地区 |
| 1.2.3 重要专利申请人 |
| 1.2.4 小结 |
| 2 茚地那韦的中国专利保护现状 |
| 2.1 检索数据库与统计方法 |
| 2.2 中国专利概况 |
| 2.2.1 专利申请量和授权量 |
| 2.2.2 申请国家或地区分布 |
| 2.3 重点专利分析 |
| 2.3.1 原研企业在中国的专利申请和保护状况 |
| 2.3.2 国内申请人专利申请和保护情况分析 |
| 3 总结与启示 |
（7）吉利德抗HIV药物专利发展分析（论文提纲范文）
| 1 吉利德主要复方制剂的专利保护状况 |
| 1.1 恩曲他滨 |
| 1.2 替诺福韦 |
| 1.3 替诺福韦衍生物 |
| 1.4 Sofosbuvir |
| 1.5 Viread和Emtriva复方药物 |
| 1.6 依非韦伦 |
| 1.7 Cobicistat和埃替格韦 |
| 2 结语 |
（8）基于专利计量分析的抗HIV药物发展趋势研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 1数据来源与分析方法 |
| 2结果与分析 |
| 2.1专利逐年申请量分析 |
| 2.2专利申请人数量分析 |
| 2.3专利优先权国家情况 |
| 2.4专利申请技术领域 |
| 2.5专利申请机构 |
| 3小结 |
（9）抗HIV药物的研发现状及发展趋势分析（论文提纲范文）
| 1 数据来源 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 临床研究及上市情况 |
| 2.2 药物类型 |
| 2.3 作用靶点 |
| 2.4 天然来源分类 |
| 3 结语 |
（10）非核苷类抗HIV药物TMC120的抗肿瘤作用及其机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 抗HIV药物的抗肿瘤活性筛查 |
| 一 实验材料及仪器 |
| 二 实验方法 |
| 三 实验结果 |
| 四 讨论 |
| 第二章 TMC120通过介导细胞凋亡而抑制肿瘤细胞增殖 |
| 一 实验材料及仪器 |
| 二 实验方法 |
| 三 实验结果 |
| 四 讨论 |
| 第三章 TMC120通过稳定微管的作用使宫颈癌细胞阻滞在有丝分裂期 |
| 一 实验材料及设备 |
| 二 实验方法 |
| 三 实验结果 |
| 四 讨论 |
| 第四章 TMC120体内的抗肿瘤活性研究 |
| 一 实验材料与仪器 |
| 二 实验方法 |
| 三 实验结果 |
| 四 讨论 |
| 全文讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 论文发表情况 |
| 致谢 |
四、抗HIV药物研究现状及发展趋势（论文参考文献）
- [1]基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价[D]. 周忠霞. 山东大学, 2020(11)
- [2]HIV膜融合抑制剂长效缓释微球的制备及应用研究[D]. 靳惠娟. 中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所), 2020(02)
- [3]基于深度学习的潜在抗HIV活性分子生成新方法研究[D]. 曲晋慷. 兰州大学, 2020(01)
- [4]R5型HIV-1gp120对大鼠心肌损伤及甘草甜素保护效应机制[D]. 贺蛟. 福建医科大学, 2019(07)
- [5]预防HIV母婴传播药物对婴儿发育与健康的不良影响[J]. 葛宪民. 广西医学, 2016(12)
- [6]蛋白酶抑制剂茚地那韦的知识产权保护状况和风险分析[J]. 杨秦,卞志家,胡敬东,张慧艳,盛立. 军事医学, 2016(06)
- [7]吉利德抗HIV药物专利发展分析[J]. 耿胜燕,何梅孜,王芳菲,陈红霞. 中国医药生物技术, 2015(06)
- [8]基于专利计量分析的抗HIV药物发展趋势研究[J]. 张婷,贾晓峰. 现代生物医学进展, 2015(08)
- [9]抗HIV药物的研发现状及发展趋势分析[J]. 张婷,贾晓峰,安嘉璐. 中国药业, 2014(18)
- [10]非核苷类抗HIV药物TMC120的抗肿瘤作用及其机制研究[D]. 时粒笠. 南方医科大学, 2014(12)