一、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药（论文文献综述）
林亚鹏[1]（2020）在《急性脑梗死取栓患者病前抗血小板治疗的疗效与安全性》文中指出目的:评估病前抗血小板治疗对于急性脑梗死取栓患者的疗效和安全性。方法:2015年6月至2019年6月,连续性纳入两家医院神经内科急性脑梗死机械取栓患者。登记患者的基线资料、病前抗血小板治疗、卒中危险因素、实验室指标、NIHSS评分、静脉溶栓治疗、TOAST分型、血管闭塞部位、机械取栓治疗和并发症等。前瞻性随访90天改良Rankin量表（mRS）评分、死亡情况。疗效结局指标为血管成功再通、早期神经功能改善（24小时NIHSS降低≥4）、90天死亡或残疾（mRS 3-6）和90天死亡,安全结局指标为颅内出血（ICH）、症状性颅内出血（sICH）。根据有无病前抗血小板治疗将患者分为两组,运用SPSS 20.0进行单因素和多因素Logistic回归分析。结果:1.共纳入患者298例,平均年龄70.5岁,病前抗血小板治疗组54例（18.1%）。与病前无抗血小板治疗组相比,病前抗血小板治疗组年龄较大（74.0岁vs.69.7岁,P=0.012）、女性更多（50%vs.35.2%,P=0.043）、病前房颤（57.4%vs.27.5%,P<0.001）及冠心病（46.3%vs.12.3%,P<0.001）比例更高、入院时NIHSS评分更高[18（14-20）vs.15（11-19）,P=0.019]。2.急性脑梗死取栓患者发生ICH（14.8%vs.19.6%,P=0.408）和sICH（9.3%vs.12.3%,P=0.531）的风险两组间无统计学差异。血管成功再通率两组之间无统计学差异（90.7%vs.84.0%,P=0.208）。早期神经功能改善率两组之间也无显着性差异（33.3%vs.33.2%,P=0.985）。90天死亡或残疾两组间无统计学差异（59.3%vs.63.9%,P=0.520）。病前抗血小板治疗明显降低急性脑梗死取栓患者90天死亡率（11.1%vs.23.8%,P=0.04）。3.多因素回归分析提示病前抗血小板治疗并不增加急性脑梗死取栓患者的ICH（aOR=0.46,95%CI 0.19-1.12,P=0.086）和sICH（aOR=0.47,95%CI 0.16-1.41,P=0.178）的风险。多因素分析发现血管成功再通率（aOR=2.13,95%CI 0.78-5.84,P=0.142）和早期神经功能改善率（aOR=1.05,95%CI 0.54-2.05,P=0.890）两组之间无统计学差异。多因素回归分析发现病前抗血小板治疗未降低急性脑梗死取栓患者90天死亡或残疾的风险（aOR=0.53,95%CI 0.26-1.07,P=0.078）。多因素回归分析显示病前抗血小板治疗能降低急性脑梗死取栓患者的90天死亡风险（aOR=0.30,95%CI 0.11-0.87,P=0.026）。结论:1.急性脑梗死取栓患者病前抗血小板治疗是安全的,其不增加患者的颅内出血风险。2.急性脑梗死取栓患者病前抗血小板治疗可能是有效的,其显着降低患者的90天死亡风险。
耿小勇[2]（2020）在《血小板微粒在心肌梗死、压力负荷心肌病中的价值》文中研究说明第一部分血小板微粒与心肌梗死面积相关性研究血小板激活或凋亡后可释放一种超微膜状囊泡,即血小板微粒（Platelet microparticles,PMPs）,PMPs可通过其表面携带或释放的多种炎性因子、受体及微核糖核酸等发挥众多的病理生理学作用,与多种疾病发病及预后相关。近年来研究显示PMPs不仅参与了动脉粥样硬化发生、发展及不稳定化全程,为急性冠脉综合征相关标志物,而且与心肌梗死损伤范围相关。PMPs在心肌梗死损伤评估中确切价值以及药物对其表达的影响、调控机制均需进一步研究明确。目的:1.观察PMPs与心肌梗死面积的相关性,探讨PMPs在心肌梗死损伤定量评估中的价值;2.观察抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛）对PMPs及心肌梗死面积的影响,探讨药物干预对PMPs调控机制。方法:1.入选30只Wistar大鼠适应性喂养1周后随机分为5组:心肌梗死模型组（MI）、假手术组（sham）、心肌梗死+阿司匹林组（MI+A）、心肌梗死+阿司匹林+氯吡格雷组（MI+A+B）、心肌梗死+阿司匹林+替格瑞洛组（MI+A+T）。结扎左冠状动脉前降支制作心肌梗死模型。术前一周起至术后一周进行药物（阿司匹林10.42mg/kg,硫酸氢氯吡格雷18.75mg/kg,替格瑞洛7.81mg/kg）灌胃干预;2.术后7天处死大鼠,采集血液和心脏标本。血液标本经3000rmp,10min离心分离血清,Elisa检测PMPs及Calpain10水平;心脏标本用保鲜膜包裹好置于-20℃冷冻10-15min,1%TTC溶液37℃避光染色,使用数码相机拍照留取图片,并应用ipp6.0计算梗死面积;3.统计学分析:应用方差分析进行多均数比较,均数间两两比较采用LSD法和SNK检验。Pearson相关分析明确PMPs、Calpain10、心肌梗死面积之间相关性,线性回归分析PMPs与梗死面积相关性。结果:1.各干预组（MI+A+B、MI+A+T、MI+A）PMPs均较MI组降低（25±2.2 vs 84±6.9,27±2.5 vs 84±6.9,49±2.8 vs 84±6.9,P<0.01）;MI+A+B、MI+A+T组PMPs较MI+A组明显降低（25±2.2 vs 49±2.8,27±2.5 vs 49±2.8,P<0.01）;Sham组、MI+A+B组及MI+A+T组之间无统计学差异;2.各干预组（MI+A+B、MI+A+T、MI+A）心肌梗死面积均较MI组显着降低（10±0.96 vs 28±2.3,12±0.97 vs 28±2.3,20±1.6 vs 28±2.3,P<0.01）;MI+A+T组较MI+A组显着降低（12±0.97vs 20±1.6,P=0.001）;MI+A+B组与MI+A+T组之间无统计学差异;3.PMPs与梗死面积显着正相关（r=0.85 P<0.01）;4.应用线性回归分析得到PMPs与梗死面积回归模型y=4.61+0.28*x（y:梗死面积,x:血小板微粒）。结论:1.血清PMPs水平与梗死面积明显相关;2.可依据回归模型:y=4.61+0.28*x（y:梗死面积,x:PMPs）评估心肌梗死面积;3.抗血小板药物可能直接或通过Calpain10间接通过抑制血小板激活降低PMPs生成。。第二部分钙蛋白酶在心肌梗死中的作用及对血小板微粒的影响钙蛋白酶（Calpain）作为一种钙依赖蛋白酶,最初发现其作用主要为Z盘和蛋白水解活性,主要参与分解细胞膜和细胞骨架。后续研究发现Calpain参与了细胞信号转导、基因表达调控及细胞凋亡等众多病生理过程,与糖尿病、糖尿病并发症、肾功能不全及脑损伤等众多疾病相关。越来越多的证据显示Calpain参与了心肌缺血及缺血/再灌注损伤,并参与了PMPs调控过程。但其在心肌梗死损伤中的价值以及对PMPs表达的具体作用尚有待于进一步明确。目的:1.观察Calpain10与心肌梗死损伤的相关性,探讨Calpain10在心肌梗死损伤评估中的价值;2.观察Calpain10与PMPs相关性,探讨Calpain10对PMPs影响及调控机制;3.观察抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛）对Calpain10及心肌梗死面积的影响,探讨抗血小板药物对Calpian10的作用机制。方法:1.入选30只Wistar大鼠,经适应性喂养1周后,随机分为5组,分别为心肌梗死模型组（MI）、假手术组（Sham）、心肌梗死+阿司匹林+氯吡格雷干预组（MI+A+B）、心肌梗死+阿司匹林+替格瑞洛干预组（MI+A+T）、心肌梗死+阿司匹林干预组（MI+A）。通过结扎左冠状动脉前降支方法制作心肌梗死模型。自模型制作术前一周起至术后一周进行药物（干预剂量分别为:阿司匹林10.42mg/kg,替格瑞洛7.81mg/kg,硫酸氢氯吡格雷18.75mg/kg）干预;2.术后7天处死大鼠,分别采集血液和心脏标本。Elisa检测血清Calpain10、PMPs表达水平;心脏标本处理后经1%TTC溶液37℃避光染色梗死心肌,使用数码相机拍照留取图片,并应用ipp6.0计算梗死面积;3.统计学分析:多均数比较应用方差分析,均数间两两比较采用LSD法和SNK检验。Calpain10与心肌梗死面积之间以及Calpain10与PMPs之间相关性应用Pearson相关分析及线性回归分析处理;结果:1.Sham组与MI+A+B组之间Calpain10无统计学差异（18±1.5 vs 21±1.9,P=0.422）;Sham组较MI组、MI+A组、MI+A+T组Calpain10明显降低（18±1.5 vs 67±4.2,18±1.5 vs 47±1.9,18±1.5 vs 30±2.4,P<0.01）;MI+A+B组较MI+A+T组Calpian10降低（21±1.9 vs 30±2.4,P=0.03）;MI+A+B组、MI+A+T组较MI+A组Calpain10明显降低（21±1.9 vs 47±1.9,30±2.4 vs 47±1.9,P<0.01）;2.Calpain10与梗死面积明显正相关（r=0.84 P<0.01）,PMPs与Calpain10明显正相关（r=0.90,P<0.01）;3.应用线性回归分析得到Calpain10与梗死面积回归模型Infarction Area=3.350+0.342×Calpain10;3.。结论:1.Calpain10与心肌梗死面积相关,可能直接或间接通过PMPs参与心肌梗死损伤过程;2.Calpain10可能通过血小板激活后α颗粒分泌、血小板聚集、伸展、突起形成、脱落等过程促进PMPs生成;3.抗血小板药物可能通过降低血小板细胞内钙内流而抑制Calpain10生成进而影响降低PMPs表达。第三部分血小板微粒在压力负荷心肌病评估中的作用既往研究显示血小板微粒（Platelet microparticles,PMPs）作为血小板激活、凋亡后产物参与了冠心病、心力衰竭等众多疾病发病过程,并在高血压病、肺动脉高压等疾病中具有重要的病情评估价值。但PMPs在心肌病中的具有何种价值,传统心肌病治疗药物是否能影响PMPs影响等一系列问题有待于研究明确。目的:1.观察PMPs在主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction,TAC）压力负荷心肌病模型小鼠中的表达变化,探讨PMPs与肥厚性心肌病心肌重构及心功能的相关性;2.观察氯沙坦对PMPs及TAC模型小鼠心肌重构的影响,探讨其对PMPs影响机制;方法:1.研究共入选18只雄性C57BL/6J小鼠,经适应性喂养1周后,随机分为3组,分别为TAC模型组（TAC group）、假手术组（sham group）及TAC+氯沙坦干预组（TAC+ARB group）。通过结扎主动脉弓方法制作TAC模型。自模型制作术前一周起至术后一周进行药物（氯沙坦5mg/kg/day）干预;2.术后7天超声测定心功能后处死小鼠,采集血液标本。Elisa检测血清PMPs表达水平;3.满足正态分布且方差齐性数据采用方差分析进行多均数比较。均数间两两比较采用最小显着差异t检验（least significant difference,LSD）法检验;不满足正态分布或方差不齐数据采用Kruskal Wallis检验进行多均数比较,进一步采用Wilcoxon检验进行均数间两两比较。结果:1.TAC+ARB组与Sham组PMPs水平无统计学意义差异（23±2.9 vs 19±3.3,P=0.055）;TAC+ARB组较TAC组PMPs显着降低（23±2.9 vs 54±9.4,P=0.004）;TAC组较Sham组PMPs显着升高（54±9.4 vs 19±3.3,P=0.004）;2.各组间LVEF无统计学差异;3.TAC+ARB组较TAC组LV Mass明显降低（30±3.3 vs 38±2.2,P<0.001）;Sham组较TAC组LV Mass明显降低（27±3.5 vs 38±2.2,P<0.001）;TAC+ARB组与Sham组LV Mass无统计学差异（30±3.3 vs 27±3.5,P=0.106）;4.Pearson相关分析显示PMPs与LV Mass显着正相关（r=0.908,P<0.001）;PMPs与LVEF显着负相关相（r=-0.5,P=0.034）。结论:1.TAC压力负荷心肌病模型小鼠早期即可观察到PMPs升高,其水平与心肌重构显着相关,为心肌重构标志物;2.PMPs为心肌病、心力衰竭潜在干预靶点;3.氯沙坦可降低PMPs水平,对PMPs的作用可能为其改善心肌病、心力衰竭预后的又一作用机制;4.PMPs在压力负荷心肌病模型早期与LVEF呈显着负相关,为反应心功能的重要标志物。
尤涛[3]（2019）在《植物多酚单宁酸抑制蛋白二硫键异构酶和抗血小板抗血栓作用及机制的研究》文中指出心血管疾病已成为现代社会威胁人类健康的主要原因之一。随着生活方式、环境因素的改变,我国心血管疾病的发病率、死亡率居高不下,已超过恶性肿瘤并成为首要的致死原因,而血栓的形成是导致心血管疾病进展恶化的核心环节。血小板在血栓形成中发挥关键作用。动脉粥样硬化斑块破裂时,血小板通过表面受体与内皮下基质相互作用,启动活化信号。活化的血小板释放胞浆颗粒内容物,募集循环血液中的血小板及其他血液细胞,促进凝血通路活化。血小板表面活化的整合素αIIbβ3与纤维蛋白原（Fibrinogen）结合,介导血小板之间的紧密连接、血小板内部信号转导和骨架重排,最终形成血栓阻塞血管腔,引起组织、器官缺血,导致急性心肌梗死、缺血性脑卒中等危重疾病发生。血小板的促凝作用也参与了静脉血栓的形成,是促成脑栓塞、肺栓塞、肿瘤相关静脉血栓发病的重要因素之一。随着对血小板活化机制的研究深入,人们对抗血小板治疗在预防和控制血栓中的重要地位有了更进一步的理解。现有的抗血小板药物虽有助于减少血栓事件,但存在出血风险增加、疗效个体差异大等缺陷。目前,寻找安全、有效的新型抗血小板药物仍然是心血管研究领域的热点和重要研究方向。蛋白二硫键异构酶（Protein disulfide isomerase,PDI）在血小板中表达,当血小板活化时释放至细胞膜表面并与整合素αIIbβ3结合,发挥还原酶作用催化整合素αIIbβ3中二硫键开放和构象活化,从而促进血小板活化和血栓形成,同时也能介导凝血因子活化、释放和凝血通路激活。鉴于细胞外PDI在血栓调控中的重要作用,抑制PDI有望提供一种全新的抗血栓治疗策略。流行病学研究表明,富含天然植物多酚的饮食有助于降低心血管事件风险。实验研究显示植物多酚提取物具有抗血小板活化的作用,但其中发挥保护作用的具体分子及机制尚不完全清楚。值得注意的是,植物多酚被发现是天然PDI抑制剂的重要来源。为了在植物多酚中进一步探索潜在的抗血小板药物,我们在本研究中选择与心血管保护相关的膳食多酚类物质构建化合物分子库,通过分子对接模拟筛选具有抑制PDI活性的抗血小板抗血栓天然化合物。分析结果显示单宁酸（Tannic acid,TA）与PDI分子的结合潜能最高。TA作为药物应用的历史悠久,具有抗氧化、抗凋亡、抗炎等多种生物活性,但TA对PDI活性和血小板活化的作用目前尚不清楚。我们在本研究中明确了TA对PDI活性和血小板表面PDI功能的影响,研究了TA对血小板活化和血栓形成的作用和机制。目的:基于分子对接筛选,从植物多酚中寻找具有抑制PDI活性的抗血小板抗血栓天然化合物。研究方法:1.筛选具有抑制PDI活性的植物多酚及TA对PDI活性的影响。（1）分子对接筛选与模拟:为了从植物多酚中寻找一种具有抑制PDI活性的抗血小板抗血栓化合物,我们首先选择与心血管保护相关或日常膳食中含量丰富的多酚类物质构建化合物库,从有机小分子生物活性数据（Pub Chem）获得各个分子的二维结构,从蛋白质数据库（Protein Data Bank,PDB）获得氧化、还原状态的人PDI分子结构（氧化状态:4EL1、还原状态:4EKZ）,并通过高通量网络分子对接平台systems Dock（http://systemsdock.unit.oist.jp/iddp/home/index）分析植物多酚与PDI分子的结合能力,通过对结合分值的排序筛选出与PDI结合最强的分子（TA）,并分析PDI分子和TA的结合部位。在获得结合部位后,我们进一步运用Auto Dock Vina软件对TA与PDI分子结合的模式进行详细分析,探索两者结合的空间构象、氨基酸残基和分子间距离。（2）TA与PDI分子在体外的结合:我们通过表面等离子共振固液相芯片,采用Biacore T200系统实时分析流动相TA与固定相PDI蛋白的结合能力和模式。（3）PDI还原酶活性:我们在体外分别用TA或生理盐水（Normal saline,NS,对照溶剂）与重组人PDI共孵育,再检测PDI对荧光底物双曙红-氧化型谷胱甘肽（Di-eosin-glutathione disulfide,Di-E-GSSG）的还原能力,用酶标仪检测二硫键切割后增加的曙红荧光强度,反映PDI还原酶活性。同时采用胰岛素还原试剂盒检测PDI活性。2.研究TA对血小板表面PDI功能的影响。（1）血小板表面自由巯基形成:血小板活化释放的细胞外PDI将细胞膜表面底物蛋白分子中的二硫键还原,形成的自由巯基可用N-（3-马来酰亚胺丙酰基）生物胞素（3-（N-Maleimidopropionyl）-biocytin,MPB）标记检测。我们将用MPB标记TA或NS处理的人血小板,使用凝血酶（Thrombin）刺激血小板活化,用还原型谷胱甘肽中和剩余的MPB,用荧光素交联的链霉亲和素免疫印迹检测血小板膜表面自由巯基水平的变化。（2）PDI与血小板表面整合素αIIbβ3的结合:血小板活化过程中释放的PDI通过与整合素αIIbβ3结合停留在细胞膜表面并发挥调控作用。我们将利用Alexa Fluor-488荧光素交联的重组PDI与人血小板在离体环境中共同孵育,使用TA或NS预处理,加入锰离子（8m M）促进整合素αIIbβ3转变为活化构象,通过流式细胞技术检测血小板表面的荧光强度,分析结合在血小板表面的PDI水平。3.研究TA对血小板活化的影响。（1）血小板聚集:胶过滤分离人血小板,予TA或NS预处理,加入血小板刺激剂胶原（Collagen）或thrombin,磁力搅拌5分钟（Minutes,min）,用CHRONO-LOG血小板聚集仪测定透光度,记录聚集曲线,分析血小板聚集率的变化。（2）整合素αIIbβ3活化:PDI通过催化αIIbβ3转变为开放构象介导血小板活化和血栓形成。我们用TA或NS预处理人或小鼠血小板,thrombin或胶原相关肽（Collagen-related peptide,CRP）刺激血小板活化,用异硫氰酸荧光素（Fluorescein Isothiocyanate,FITC）荧光交联的可溶性人fibrinogen、藻红蛋白（Phycoerythrin,PE）交联的小鼠活化整合素αIIbβ3抗体（JON/A）标记血小板表面活化状态的整合素αIIbβ3,用流式细胞仪分析血小板整合素αIIbβ3活化程度。（3）血小板α颗粒释放:分离人血小板,体外用TA或NS预处理10 min,用流式细胞仪检测血小板表面P-选择素（P-selectin）的表达,以明确TA对血小板α颗粒释放的影响。（4）TA对血小板活性氧族（Reactive oxygen species,ROS）生成的影响:TA或NS预处理人血小板,DCFDA孵育血小板,用CRP刺激,通过流式细胞仪检测DCF荧光强度,反映血小板内ROS水平。（5）血小板粘附:采用Bio Flux200?流动室系统,用,人全血用TA或NS处理、钙黄绿素-AM（Calcein-AM）标记,灌流通过I型collagen包被的通道,荧光显微镜记录分析粘附的血小板量。（6）血小板铺展:高亲和力的整合素αIIbβ3与配体fibrinogen结合激活血小板内下游信号,引起血小板完全活化和骨架变构。用TA或NS预处理分离的人血小板,观察其在fibrinogen包被表面的铺展面积,反映整合素“外向内”早期信号。（7）血块收缩:用TA或NS预处理人血小板,加入thrombin诱导血块形成,持续观察血块面积情况,比较血块收缩程度,反映TA对血小板“外向内”信号的影响。4.研究TA对动脉血栓形成的影响。（1）激光诱导提睾肌小动脉血栓:给予C57BL/6小鼠TA（5 mg/kg）或NS腹腔注射,循环30 min,麻醉后分离提睾肌小动脉,从颈静脉注入3,3’-二己氧基羰花青碘化物（3,3′-dihexyloxacarbocyanine iodide,DIOC6）荧光染料标记血液细胞。在活体血管成像荧光显微镜下观察定位到目标血管,用脉冲激光刺激血管壁,造成局部损伤形成急性动脉血栓,在显微镜下观察记录血栓形成的动态过程,分析血栓总面积、峰值。（2）小鼠剪尾出血时间:给予小鼠TA（5 mg/kg）或NS腹腔注射,循环45 min,麻醉后截去鼠尾末端5 mm,立即将残端放入37℃的NS中,从流血开始计时,记录开始出血至第一次出血停止的时间。（3）小鼠颈静脉出血时间:给予小鼠TA（5 mg/kg）或NS腹腔注射,循环30min,麻醉后暴露颈静脉,体视显微镜下观察,以28G注射针尖刺破一侧血管壁,记录出血开始至首次出血停止时间。（4）凝血功能检测:给予小鼠TA（5 mg/kg·d）或NS腹腔注射7天,采集静脉血,在自动凝血分析仪检测凝血酶原时间（Prothrombin time,PT）和活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time,APTT）。5.研究TA对血小板的潜在毒性及类药性。（1）TA对血小板活力的影响:抑制细胞内PDI可能导致内质网应激、ROS上调、细胞损伤甚至死亡。为了探索TA是否可能通过这一途径对血小板产生细胞毒性,我们使用Alamar Blue试剂检测TA或NS预处理后人血小板内线粒体功能的变化,评估其对细胞活力的影响。（2）TA对血小板凋亡的影响:通过FITC交联的膜联蛋白-V（Annexin V）检测血小板膜表面磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine,PS）,流式细胞术检测血小板荧光强度,评价TA对血小板凋亡的影响。（3）TA对血小板数的影响:给予小鼠TA（5 mg/kg·d）或NS腹腔注射7天,采血后用自动血细胞计数仪检测血小板数。（4）TA对缓冲液p H值的影响:使用台式p H计测定不同浓度TA-Tyrode’s buffer的p H值,与Tyrode’s buffer进行比较。（5）TA的类药性分析:使用SWISSADME网站（http://swissadme.ch/index.php）对TA分子结构进行类药性分析。结果:1.TA与PDI结合并抑制PDI还原酶活性。（1）TA与PDI相互作用:对42种植物多酚化合物与PDI蛋白的分子对接筛选显示:TA在对接化合物中与不同构象PDI分子的结合分值最高,空间构象显示TA与PDI的结合位置在a或a’结构域的活性位点附近。用Auto Dock Vina软件对TA与PDI分子a’结合位点的进一步分析显示TA与PDI分子a’结构域第400位半胱氨酸残基形成两个氢键连接,距离分别为1.492埃和2.797埃。（2）TA与PDI蛋白体外结合:Biacore仪器检测结果显示,流动相TA与固定相PDI蛋白分子高亲和力结合。（3）TA抑制PDI的还原酶活性:Di-E-GSSG和胰岛素还原实验结果显示TA与NS相比显着抑制PDI还原酶活性。2.TA抑制血小板表面PDI功能。（1）TA抑制血小板表面PDI还原酶功能:血小板活化时PDI释放至细胞膜表面,与底物蛋白结合,催化二硫键切割形成自由巯基。通过MPB标记血小板外自由巯基,显示TA与NS相比能明显抑制thrombin刺激诱导的血小板表面自由巯基生成。（2）TA抑制PDI与血小板整合素αIIbβ3的结合:释放至细胞外的PDI主要通过结合整合素αIIbβ3停留在血小板表面发挥功能。流式细胞实验显示TA（30μM）能够明显抑制Mn2+作用下重组PDI与开放的血小板表面整合素αIIbβ3的结合。3.TA抑制血小板活化。（1）TA抑制不同刺激剂诱导的血小板聚集:胶过滤分离的人血小板与TA孵育后,加入不同刺激剂,检测血小板聚集率,结果显示:TA与NS相比,剂量依赖性抑制collagen（2μg/m L）诱导的人血小板聚集,其半数抑制浓度为:34.9μM。TA也能抑制thrombin（0.05 U/m L）诱导的血小板聚集。（2）TA抑制血小板整合素αIIbβ3活化:血小板在刺激剂作用下启动细胞内信号,传递至整合素αIIbβ3,引起后者构象改变,在胞外PDI作用下达到最大活化状态。流式细胞实验结果显示:与NS相比,TA（50μM）预处理显着降低thrombin（0.1 U/m L）或CRP（1μg/m L）诱导的人血小板表面整合素αIIbβ3的活化。在小鼠血小板中的实验结果也证实了TA（30μM、50μM）对血小板表面整合素αIIbβ3的活化具有抑制作用。（3）TA抑制血小板P-selectin表达:血小板活化时释放胞浆α颗粒,释放至血小板表面的P-selectin水平可反映血小板活化程度。流式细胞分析显示:与NS相比,TA（10μM、30μM、50μM）预处理显着抑制thrombin（0.1 U/m L）或CRP（1μg/m L）诱导的血小板表面P-selectin表达上调。（4）TA抑制血小板氧化应激:血小板活化过程中,生成的ROS促进血小板活化。流式实验显示:TA（30μM、50μM）作为一种天然抗氧化剂,显着抑制CRP（1μg/m L）诱导的血小板ROS水平上调。（5）TA抑制血小板在collagen表面的粘附:血管壁暴露的collagen可激活血流中血小板,使其粘附于内皮受损部位。流体小室实验结果显示,TA与NS相比,显着减少了collagen表面上粘附血小板量。（6）TA抑制血小板在fibrinogen表面的铺展:整合素αIIbβ3与fibrinogen结合后向血小板内传递活化信号,引起细胞骨架变化。血小板铺展实验结果显示TA（10μM、30μM、50μM）预处理的血小板在fibrinogen表面的铺展面积明显小于对照组。（7）TA抑制血块收缩:整合素αIIbβ3传递的血小板“外向内”信号,在血小板活化终末阶段引起细胞骨架改变和血块收缩。实验结果显示:TA（30μM）与NS相比显着抑制thrombin（1 U/m L）诱导的血凝块收缩。4.TA抑制小鼠动脉血栓形成且不延长出血时间。（1）TA抑制小鼠提睾肌小动脉血栓形成:通过Intravital显微镜实时定量分析动脉血栓形成过程,结果显示:与NS相比,TA（5 mg/kg,腹腔注射）抑制小鼠提睾肌小动脉激光损伤诱导的血栓形成。定量分析显示TA组血栓总面积显着低于对照组。（2）TA不延长小鼠出血时间:我们测定了小鼠剪尾出血和针刺损伤颈静脉出血时间以评估TA对生理性止血的影响。结果显示TA（5 mg/kg,腹腔注射）组小鼠剪尾出血时间和颈静脉出血时间与对照组相比无显着延长。（3）TA不影响凝血功能:小鼠接受注射TA（5 mg/kg·d,腹腔注射）给药7天后,PT和APTT与对照组比较无显着差异。5.TA对血小板无毒性作用。（1）TA不影响血小板活性:Alamar Blue检测线粒体功能以评估细胞活力。通过酶标仪检测Alamar Blue荧光显示:与NS相比,与不同浓度TA（10μM、30μM、50μM、100μM）共同孵育4小时后,人血小板活力无显着下降。（2）TA不增加血小板凋亡:血小板发生凋亡时表面增加的PS可用Annexin V定量标记。流式细胞实验显示:TA（30μM、50μM、100μM）与NS相比不增加血小板表面Annexin V水平。（3）TA不影响血小板数:小鼠接受注射TA（5 mg/kg·d,腹腔注射）给药7天后,血小板数与对照组比较无显着差异。（4）TA不影响缓冲液p H值:使用p H计测定显示10μM、30μM、50μM、100μM的TA-Tyrode’s buffer溶液的p H值与Tyrode’s buffer无显着差异。（5）TA的类药性分析:SWISSADME平台预测显示,TA的生物有效性评分为0.17,Lipinski评分为3。结论:1.植物多酚TA与PDI分子高亲和力结合,分子对接的结合位点为a’结构域的第400位半胱氨酸。2.TA抑制PDI活性和PDI与整合素αIIbβ3的结合。3.TA抑制血小板活化和血栓形成。4.TA对血小板无毒性作用,且不延长出血时间,有望成为安全的抗血栓药物。
姚连涛[4]（2019）在《女性STEMI患者PCI围手术期使用低剂量替罗非班的有效性和安全性》文中指出背景:研究表明,替罗非班对ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation acute myocardial infarction,STEMI）患者有益。目前,替罗非班在女性STEMI患者行直接经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention,PCI）治疗围手术期的使用剂量和使用时间上尚无定论。目的:研究行直接PCI治疗的女性STEMI患者围手术期使用不同剂量的替罗非班的有效性和安全性。方法:本研究采用回顾性研究方法,纳入郑州大学第一附属医院心血管重症病房2016年10月1日至2018年12月31日被确诊为STEMI并且行直接PCI治疗的女性患者96例,根据使用替罗非班剂量的不同分为标准剂量组n=53和低剂量组n=43。标准剂量组术中首先给予替罗非班10μg/kg静脉注射,继而以维持量0.10.15μg/（kg.min）持续静脉滴注3648小时;低剂量组术中首先给予替罗非班5μg/kg静脉注射,继而以维持量0.050.1μg/（kg.min）持续静脉滴注2436小时。记录两组术后心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction,TIMI）血流分级、90min ST段回落百分比（ST-segment resolution,STR）、住院期间和术后30天安全性终点（致命性出血、非致命性出血和血小板减少）及主要心血管不良事件（major adverse cardiac events,MACE）（全因死亡、再发心肌梗死和梗死相关血管再次血运重建）。结果:两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者梗死相关血管、血管病变数量、平均植入支架数量比较差异均无统计学意义（P>0.05）;两组患者临时起搏器、主动脉球囊反搏及血栓抽吸导管使用率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）;两组患者术后梗死相关血管开通后TIMI血流分级、90minSTR比较差异均无统计学意义（P>0.05）。住院期间非致命性出血发生率标准剂量组显着高于低剂量组（24.53%vs 6.98%,P=0.02）;两组患者致命性出血和血小板减少发生率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。术后30天内非致命性出血发生率标准剂量组显着高于低剂量组（30.19%vs 11.63%,P=0.03）;两组患者致命性出血和血小板减少发生率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者住院期间和术后30天内MACE发生率比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。结论:女性STEMI患者行直接PCI治疗围手术期使用低剂量替罗非班可减少非致命性出血风险但不会影响临床疗效。
王宁[5]（2019）在《不同抗栓药物对STEMI患者急诊PCI前后PMA及血小板CD40L变化的影响》文中研究表明目的:探讨不同抗栓药物对急诊PCI患者血小板活化及炎症反应的影响。方法:选取滨州医学院附属医院心血管内科接诊的急性ST段抬高型心肌梗死PCI患者68例为实验组,其中男性38例、女性30例,将实验组根据用药情况分为A、B、C三组,A组（阿司匹林+氯吡格雷+替罗非班+肝素）22例;B组（阿司匹林+替格瑞洛+比伐卢定）21例;C组（阿司匹林+替格瑞洛+替罗非班+肝素）25例。选取同期行健康体检者58例作为对照组。收集实验组病人在滨州医学院附属医院心血管内科住院时间段内的所有病历材料,包括姓名、性别、年龄、发病时间、高血压史、吸烟史、饮酒史、家族史及既往病史。用流式细胞术测定实验组STEMI患者PCI术前后PMA、血小板CD40L百分比,详细记录实验组患者PCI术后开通血管分级情况,并密切随访实验组患者出院后30天不良心血管事件及出血并发症情况。结果:实验组术前血浆中PMA及血小板CD40L百分比明显高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;STEMI患者血浆中PMA、血小板CD40L与肌钙蛋白Ⅰ呈正性相关关系（P<0.05）;实验组术后24小时血液中PMA及血小板CD40L百分比均较术前明显降低,差异有统计学意义（P<0.05）;PCI术后24小时C组PMA及血小板CD40L百分比明显低于A组、B组,差异有统计学意义（P<0.05）;A组与C组相比,C组PCI术后心肌灌注良好率更高,差异有统计学意义（χ2=4.968,P=0.041）,B组与C组相比,心肌灌注情况异无统计学意义（χ2=1.217,P=0.457）。A组与C组相比,A组30天内不良心血管事件发生率较C组高,差异有统计学意义（χ2=4.968,P=0.041）;B组与C组相比,30天内不良心血管事件发生率差异无统计学意义（χ2=2.489,P=0.203）;A组与C组出血并发症发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.396,P=0.328）,B组与C组出血并发症发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.859,P=0.543）。结论:在STEMI患者PCI围术期的治疗中,替格瑞洛较氯吡格雷有更强的抗血小板活化及抑制炎症反应的效果,术后不良心血管事件发生率更低。替罗非班加肝素比单用比伐卢定有更好的抗血小板活化的作用,但在抗炎方面替罗非班加肝素不如单用比伐卢定效果好。
景嘉灏[6]（2018）在《糖尿病并心肌梗死患者PCI术联合替罗非班治疗后PTS分子标志物变化的研究》文中指出目的:探讨2型糖尿病（T2DM）合并急性心肌梗死（AMI）患者及急性心肌梗死（AMI）患者行冠状动脉介入（PCI）术的过程中,使用血小板IIB/IIIA受体拮抗剂（GPI）替罗非班治疗之后体内血栓形成前状态（prethrombotic state,PTS）分子标志物的变化并分析其意义。观察二组患者术后血栓形成事件以及术后血小板减少,出血风险等药物的安全性的情况。方法:选择南华大学附属海南省人民医院心血管CCU病房2017年5月1日至11月30日住院的117名患者作为实验对象。其中包含60例急性心肌梗死（AMI）患者、57例AMI并T2DM患者二个亚组,并经冠脉造影证实合并血栓病变,符合PCI术指征。把二个亚组患者依据入院的先后时间,采用随机数表法,把其分别随机分成治疗组与对照组,AMI治疗组（A组）为PCI术中经冠脉注射替罗非班的患者29例,AMI对照组（B组）为PCI术中采用生理盐水注射的患者31例。AMI并T2DM治疗组（C组）为PCI术中经冠脉注射替罗非班的患者29例,AMI并T2DM对照组（D组）为PCI术中采用生理盐水注射的患者28例。以上病例分别按照2007年美国心脏协会指南和2017年美国糖尿病协会诊断标准确诊。所有患者均排除患有新发生的脑卒中,严重的肝、肾、心功能不全,血液系统损害及外伤。对比两组患者的常规资料譬如性别、年龄、既往史等,p>0.05,区别都不存在统计学价值。所有患者术前都对予氯吡格雷进行了顿服,剂量为300mg。术中A组及C组患者使用替罗非班加以医治,B组及D组患者则使用生理盐水进行对照。手术之后长期口服阿司匹林100mg/d,而氯吡格雷75mg/d则维持使用一年,低分子肝素5000IU/12h,以皮下注射的途径给药,持续3-5天。根据病情给予瑞舒伐他汀、美托洛尔、缬沙坦等冠心病二级预防的标准药品加以应用。术前及术后分别进行静脉采血,所有血标本于室温环境中用离心机以3000rpm离心15min后将血浆加以分离,分装之后放置在-80℃冰箱里加以贮存,待测试的时候再放在室温条件下进行化冻。所有血标本收集完毕后,用相应方法检测各指标。并比较二组患者术后支架内血栓发生情况,用药期间及术后48小时内血小板减少及出血情况。所有数据的统计分析均使用SPSS 20.0版软件。结果:（1）替罗非班治疗前,AMI并T2DM组的Tp P、v WF、GMP-140明显高于AMI组,AMI并T2DM组的t-PA、ATⅢ明显低于AMI组的,说明糖尿病并心梗患者比非糖尿病心梗患者有更重的血栓负荷（均p<0.05或p<0.01）。A组与B组及C组与D组组内比较无明显差异,无统计学意义（p>0.05）,Plg在每个小组患者间都未表现出较为突出的区别,无统计学意义（p>0.05）。（2）替罗非班治疗后,A组、C组的PTS指标与治疗前及对照组C组、及D组相比均得到明显改善,表现在PTS分子标志物Tp P、v WF、GMP-140的水平明显下降,而t-PA、ATⅢ表现为显着升高（p<0.05或p<0.01）,而Plg治疗之前和之后无显着差异（p>0.05）。（3）使用替罗非班,AMI组的治疗组（A组）治疗前后较AMI并T2DM组的治疗组（C组）治疗前后PTS分子标志物Tp P、v WF、GMP-140明显降低,t-PA、ATⅢ明显升高,差别有统计学意义。（4）对照组（B组、D组）和治疗组（A组、C组）相对比,术后血栓形成率明显增加（6.779%,0%,p=0.044）;（5）观察患者使用药物及停药后48小时的血小板减少症及出血情况,治疗组患者与对照组患者差异无统计学意义;结论:AMI并T2DM患者体内PTS比AMI非糖尿病患者更加严重,而在前者PCI术中采用替罗非班治疗所获取的效果却稍逊于后者,或许是因为前者的血栓负荷相对较重。总体来说,PCI术中采用替罗非班治疗可干预患者的PTS从而使血小板活性得到有效的抑制,减轻血栓负荷,有助于提高梗死相关动脉及心外膜血液流量,保护心脏功能,降低术后血栓形成率,且不明显增加出血风险。
黄志强[7]（2017）在《N,N’-二卤代苯基-1,3-苯二磺酰胺化合物的合成和活性研究》文中认为人体血栓是指在某些诱因条件下,在血液循环中形成的异常血凝块,或是在心脑血管管壁上发生块状剥落。抗血栓治疗主要针对凝血酶和血小板两个环节。抗血小板聚集药物,可用于预防和治疗冠状动脉和脑血管血栓的形成。为了开发广谱,高效,毒副作用更小的抗血小板聚集药物,本文在利用多维定量构效关系（MDQSAR）进行计算机辅助药物设计基础上,以兼具抑制TXA2合成酶和拮抗TXA2/PGH2受体作用的吡考他胺（Picotamide）为母体,在前期合成多个活性1,3-苯二甲酰胺化合物基础上,根据生物电子等排原理,以磺酰氨基代替了甲酰氨基改造其1,3-位的侧链结构,设计并合成了17个未见文献报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物（PN217-222,PN566-574,PN577,PN578）。通过1H-NMR、13C-NMR、质谱和红外光谱确认了各目标化合物的结构。使用Born比浊法对其中17化合物进行家兔体ADP诱导体外抗血小板聚集活性初筛。药理数据表明,在10-6 mol/L浓度下,7个化合物的体外活性明显高于或接近阳性对照药吡考他胺（Picotamide）,其中3个化合物PN217,PN220和PN568的抑制率分别为41.8%,43.1%和48.6%,高于阳性对照药阿司匹林（Aspirin）的38.6%;另有4个化合物PN566,PN570,PN574和PN578的活性与Aspirin相当。根据以上药理试验结果,对所设计合成的目标化合物的抅效关系作了初步推测,谨望对今后相关的研究提供借鉴。
孙雷[8]（2017）在《替格瑞洛与氯吡格雷对急性ST段抬高型心肌梗死患者临床疗效对比研究》文中指出研究背景:急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脉综合征（ACS）常见的一种类型,具有致死、致残率高,预后差等特点,受不良生活方式等影响,我国急性ST段抬高型心肌梗死的发病率逐年升高。目前经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是实现STEMI患者病变血管再灌注的最佳治疗方法,能够有效降低STEMI患者的死亡率。然而,无论是使用裸金属支架或药物涂层支架,仍有部分行PCI治疗的患者发生支架内再狭窄等不良事件,而血小板在其发生发展过程中起关键性作用,抗血小板药物通过阻断血小板黏附、活化、聚集,能够有效降低心血管不良事件发生率。因此对于行PCI治疗的STEMI患者,应常规接受抗血小板药物治疗。目前,阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗在我国仍占重要地位,而近年来相继出现新型口服抗血小板药物,其中替格瑞洛占据着最重要的地位。PLATO研究证实[1],替格瑞洛较氯吡格雷能够显着降低主要终点事件的发生率,同时出血事件无显着增加。但PLATO研究中收纳中国患者数量有限,因此替格瑞洛在我国使用的有效性及安全性还缺乏足够的说服力。本研究旨在进一步探讨替格瑞洛与氯吡格雷治疗STEMI患者的有效性及安全性。研究目的:探讨替格瑞洛与氯吡格雷对急性ST段抬高型心肌梗死患者中远期预后的影响,并评价两者的安全性。方法:收集西京医院心内科收治的STEMI患者196例并将其分为氯吡格雷组（n=100）和替格瑞洛组（n=96）。两组患者入院后均接受常规治疗,氯吡格雷组给予氯吡格雷负荷剂量300 mg,PCI术后给予氯吡格雷标准剂量（75 mg,1/日,口服）治疗;替格瑞洛组给予180 mg负荷剂量,PCI术后给予替格瑞洛标准剂量（90 mg,2/日,口服）治疗。于患者出院后1月、3月、6月、12月进行随访,观察和比较两组患者终点事件及出血事件发生情况的差异。同时分别按照患者的年龄、性别及体重指数（BMI）进行分组,比较不同亚组终点事件及出血事件发生情况。研究结果:替格瑞洛与氯吡格雷组患者基线资料、临床用药情况无统计学差异（P>0.05）,两组患者12月主要终点事件、次要终点事件发生率无统计学差异（P>0.05）,主要出血事件、次要出血事件发生率无统计学差异（P>0.05）。年龄亚组:两组患者主要终点事件发生率无统计学差异（P>0.05）,出血事件发生率无统计学差异（P>0.05）。BMI亚组:两组患者主要终点事件发生率无统计学差异（P>0.05）,BMI<24组患者出血事件发生率显着高于BMI≥24组患者（28.9%vs22.8%%,P<0.01）。性别亚组:两组患者主要终点事件发生率无统计学差异（P>0.05）,出血事件发生率无统计学差异（P>0.05）。研究结论:总体研究中,替格瑞洛较氯吡格雷不能显着降低STEMI近中期终点事件发生率,两组患者出血事件发生率无显着差异。亚组分析中,BMI<24组患者较BMI≥24组患者出血事件发生率更高。
吴娟[9]（2017）在《蛇毒血小板抑制因子对MIRI大鼠血流变的影响及机制研究》文中提出目的:探讨皖南蝮蛇毒血小板抑制因子（Agkistrodon halys venom platelet inhibitor,AHV-PI）对心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI）模型大鼠血液流变学变化的影响并分析其可能的作用机制。方法:1.实验动物分组:SD雄性大鼠30只,随机分为假手术组、心肌缺血再灌注损伤模型组和AHV-PI实验组,AHV-PI实验组根据所给AHV-PI的剂量（0.05,0.1,0.2mg/kg）再分三组,每组6只。2.模型制备:首先通过结扎大鼠左冠状动脉前降支方法制备大鼠心肌缺血再灌注损伤（MIRI）模型同时假手术组仅开胸不复制该模型,AHV-PI各实验组在造模前经舌下静脉注射相应剂量AHV-PI预处理。RM6240生物信号采集处理系统监测所有大鼠心电变化,实验完成后立即处死大鼠,取其心脏组织,利用HE染色法观察大鼠心脏形态学变化。3.指标检测:各实验组大鼠颈总动脉取血8 m L,分别利用锥板式血液流变学分析仪测定其全血高切、中切和低切粘度及血浆粘度;采用血栓弹力图仪（TEG）分析其凝血时间（R）、血凝块形成时间（K）、Alpha角度（A）和凝血最大幅度（MA）,采用比浊法检测血小板一分钟聚集率（A1）、三分钟聚集率（A3）、五分钟聚集率（A5）、最大聚集时间（Tmax）和聚集幅度。取血浆以酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆v WF、P-选择素的浓度变化。蛋白质免疫印迹法（Western bloting）观测AHV-PI干预下,大鼠血小板膜糖蛋白GPVI的表达水平变化。结果:1.假手术组心率增快;MIRI模型组心电显示心脏缺血后心电图显示心率减慢,S-T段向上抬高,T波亦有所提高。各实验组大鼠心肌组织形态改变:病理切片显示AHV-PI中剂量实验组（0.1 mg/kg）、AHV-PI高剂量实验组（0.2 mg/kg）和假手术组心肌无肿胀,心肌细胞排列较整齐,无局部变性。MIRI模型组和AHV-PI低剂量实验组（0.05mg/kg）大鼠心肌肿胀,核固缩、破碎、溶解。2.AHV-PI对MIRI大鼠血液流变学变化的影响:与MIRI模型组比较,AHV-PI中剂量实验组和高剂量实验组全血高切、中切和低切粘度及血浆粘度明显降低（P<0.05）,R值和K值明显延长（P<0.05）,A和MA减小（P<0.05）,血小板一分钟聚集率（A1）、三分钟聚集率（A3）、五分钟聚集率（A5）、最大聚集时间（Tmax）和聚集幅度均明显降低（P<0.05）;而和假手术组相比较并无显着差异。3.AHV-PI对MIRI大鼠血小板活性的影响:与MIRI模型组比较,AHV-PI中剂量实验组和高剂量实验组血浆v WF、P-选择素浓度、GPVI的表达水平亦明显降低（P<0.05）,而AHV-PI中剂量实验组和高剂量实验组较假手术组上述各项指标均无明显改变（P>0.05）。其中MIRI模型组与AHV-PI低剂量组之间、AHV-PI中剂量组与AHV-PI高剂量组之间上述指标亦无明显差异（P>0.05）。结论:1.AHV-PI中剂量实验组（0.1 mg/kg）和AHV-PI高剂量实验组（0.2 mg/kg）明显减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤;2.AHV-PI可以显着改善心肌缺血再灌注损伤引起的血液流变学变化;3.AHV-PI减轻心肌缺血再灌注损伤后血液高凝状态的机制可能是通过降低v WF、P-选择素释放和抑制GPVI的表达。
曹方亮[10]（2014）在《老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者GRACE危险评分与冠脉病变相关性分析》文中研究指明目的通过回顾性分析老年非ST段抬高型急性冠脉综合征（Non ST-elevationAcute Coronary Syndrome,NSTE-ACS）患者的病历资料，分析全球急性冠脉综合征注册研究（The Global Registry of Acute Coronary Events,GRACE）危险评分分值的高低与老年NSTE-ACS患者冠脉病变状况的相关性。方法收集2012年7月—2013年3月65岁以上老年NSTE-ACS患者并行冠脉造影术的病历资料88份，根据患者入院时的年龄、血压、心率、肌酐、心肌损伤标志物、Killip分级及入院前严重心血管事件等相关基础资料，按照国际通行的GRACE评分标准进行评分，依分值高低按国际通行的GRACE危险分级标准划分为低危组、中危组、高危组；查阅病历中冠脉造影结果确定冠脉病变严重程度、病变支数及病变类型；最后对比GRACE评分的高低与患者冠脉病变的相关性。结果GRACE危险评分分值与与冠脉病变狭窄程度之间呈正相关关系（r=0.362，P=0.001）；GRACE危险评分分值与冠脉病变支数呈正相关（r=0.262， P=0.014）；GRACE危险评分分数与冠脉病变病理类型呈正相关（r=0.439，p=0.000），评分分值越高，病理类型严重的患者比例越高。结论GRACE危险评分分数与老年NSTE-ACS患者冠脉病变狭窄程度、病变支数、病理类型等指标呈正相关；GRACE危险评分分数能够在一定程度上反映老年NSTE-ACS患者冠脉病变状况。
二、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药（论文提纲范文）
（1）急性脑梗死取栓患者病前抗血小板治疗的疗效与安全性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 脑卒中流行病学 |
| 1.2 急性脑梗死的抗血栓治疗 |
| 1.2.1 急性脑梗死静脉溶栓治疗 |
| 1.2.2 急性脑梗死机械取栓治疗 |
| 1.2.3 急性脑梗死抗血小板治疗 |
| 1.2.4 急性脑梗死取栓前抗血小板治疗 |
| 1.3 小结 |
| 第二章 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 资料收集 |
| 2.3 结局指标 |
| 2.4 统计分析 |
| 第三章 研究结果 |
| 3.1 患者基线资料 |
| 3.2 疗效与安全性 |
| 3.3 病前抗血小板治疗与疗效及安全性的关系 |
| 3.3.1 病前抗血小板治疗与血管成功再通 |
| 3.3.2 病前抗血小板治疗与早期神经功能改善 |
| 3.3.3 病前抗血小板治疗与死亡或残疾 |
| 3.3.4 病前抗血小板治疗与死亡 |
| 3.3.5 病前抗血小板治疗与颅内出血 |
| 3.4 病前抗血小板治疗与疗效及安全性关系的敏感性分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 研究背景 |
| 4.2 基线资料特征 |
| 4.3 疗效及安全性 |
| 4.3.1 病前抗血小板治疗与血管成功再通 |
| 4.3.2 病前抗血小板治疗与早期神经功能改善 |
| 4.3.3 病前抗血小板治疗与死亡或残疾 |
| 4.3.4 病前抗血小板治疗与死亡 |
| 4.3.5 病前抗血小板治疗与颅内出血 |
| 4.4 研究的临床意义 |
| 4.5 研究的优势与局限性 |
| 4.5.1 研究的优势 |
| 4.5.2 研究的局限性 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间研究成果 |
| 致谢 |
（2）血小板微粒在心肌梗死、压力负荷心肌病中的价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 血小板微粒与心肌梗死面积相关性研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 钙蛋白酶在心肌梗死中的作用及对血小板微粒的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 血小板微粒在压力负荷心肌病评估中的作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 血小板相关因子在动脉粥样硬化中价值 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）植物多酚单宁酸抑制蛋白二硫键异构酶和抗血小板抗血栓作用及机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1.血栓与心血管疾病 |
| 2.血小板活化的分子机制 |
| 3.抗血小板药物的研究进展 |
| 3.1 概述 |
| 3.2 临床应用的抗血小板药物 |
| 3.3 处于研究阶段的抗血小板药物 |
| 4.PDI与血栓形成 |
| 4.1 PDI |
| 4.2 PDI在血栓和炎症中的作用 |
| 4.3 PDI抑制剂与抗血栓治疗 |
| 5.植物多酚与心血管疾病 |
| 6.药物筛选的基本方法和进展 |
| 7.研究设想 |
| 材料与方法 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验小鼠 |
| 1.2 人体血液样本 |
| 1.3 主要实验试剂 |
| 1.4 试剂配制 |
| 1.5 手术器械及实验仪器 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 分子模拟 |
| 2.2 表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR) |
| 2.3 PDI还原酶活性测定 |
| 2.4 胶过滤分离人血小板 |
| 2.5 血小板表面蛋白巯基标记 |
| 2.6 免疫印迹(Immunoblotting) |
| 2.7 血小板聚集实验 |
| 2.8 小鼠洗涤全血 |
| 2.9 流式细胞术 |
| 2.10 血小板粘附实验 |
| 2.11 血小板铺展实验 |
| 2.12 血块收缩 |
| 2.13 小鼠动脉血栓模型 |
| 2.14 小鼠剪尾出血时间 |
| 2.15 小鼠颈静脉出血时间 |
| 2.16 凝血功能检测 |
| 2.17 血小板活力测定(Alamar Blue法) |
| 2.18 化合物类药性分析 |
| 2.19 统计分析 |
| 实验结果 |
| 1.TA与 PDI结合并抑制PDI还原酶活性 |
| 1.1 TA与PDI分子对接 |
| 1.2 TA与PDI分子高亲和力结合 |
| 1.3 TA抑制PDI还原酶活性 |
| 2.TA抑制血小板表面PDI功能 |
| 2.1 TA抑制血小板表面自由巯基形成 |
| 2.2 TA抑制PDI与血小板整合素αIIbβ_3的结合 |
| 3.TA抑制血小板活化 |
| 3.1 TA抑制血小板聚集 |
| 3.2 TA抑制血小板整合素αIIbβ_3活化 |
| 3.3 TA抑制血小板α颗粒释放 |
| 3.4 TA抑制血小板ROS生成 |
| 3.5 TA抑制血小板粘附 |
| 3.6 TA抑制血小板铺展 |
| 3.7 TA抑制血块收缩 |
| 4.TA抑制动脉血栓形成 |
| 4.1 TA抑制小鼠动脉血栓形成 |
| 4.2 TA不延长小鼠出血时间 |
| 4.3 TA不影响凝血功能 |
| 5.TA对血小板无毒性作用 |
| 5.1 TA不影响血小板的活力 |
| 5.2 TA不诱导血小板凋亡 |
| 5.3 TA不影响血小板数 |
| 5.4 TA不影响缓冲液的pH值 |
| 5.5 TA的类药性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 蛋白二硫键异构酶家族与抗血栓治疗新靶点 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
| 参加的国际/内会议及摘要 |
| 参加的科研课题及基金项目 |
| 致谢 |
（4）女性STEMI患者PCI围手术期使用低剂量替罗非班的有效性和安全性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 引言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 冠心病抗血栓药物的性别差异 |
| 参考文献 |
| 个人简历、硕士期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（5）不同抗栓药物对STEMI患者急诊PCI前后PMA及血小板CD40L变化的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照 |
| 前言 |
| 研究对象与方法 |
| 1 研究对象及实验分组 |
| 1.1 入选对象 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 排除标准 |
| 2 临床资料收集 |
| 3 主要仪器及试剂 |
| 3.1 主要仪器与器械 |
| 3.2 主要试剂 |
| 4 研究方法 |
| 4.1 围术期处理及研究指标 |
| 4.2 标本收集 |
| 5 结果评价 |
| 5.1 TIMI心肌灌注分级(TMPC) |
| 5.2 术后30天内主要MACEs发生情况 |
| 5.3 术后30天内出血并发症 |
| 6 实验操作步骤 |
| 6.1 PMA的检测 |
| 6.2 血小板CD40L检测 |
| 7 PCI术后随访 |
| 8 实验注意事项 |
| 9 统计学方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 术前用药对急性心肌梗死患者介入术后PMA及CD40L变化影响的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 学术论文目录 |
（6）糖尿病并心肌梗死患者PCI术联合替罗非班治疗后PTS分子标志物变化的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 心肌梗死与2型糖尿病 |
| 1.2 血栓前标志物 |
| 1.3 GPIIB/IIIA 受体拮抗剂的分类及其在临床应用中的比较 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.3 实验步骤及检测指标 |
| 2.4 监测内容及标准 |
| 2.5 统计学分析 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 治疗前各组PTS分子标志物的比较: |
| 3.2 治疗组与对照组PTS分子标志物改变: |
| 3.3 两治疗组PTS分子标志物改变: |
| 3.4 对照组与治疗组PCI术后血栓形成率比较: |
| 3.5 对照组与治疗组PCI术后出血率比较: |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 PCI术联合替罗非班治疗糖尿病并急性心肌梗死PTS的变化 |
| 4.2 PCI术后血栓事件形成的分析 |
| 4.3 GPIIb/IIIa受体拮抗剂的出血风险分析 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（7）N,N’-二卤代苯基-1,3-苯二磺酰胺化合物的合成和活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 抗血栓药物 |
| 1.2.1 血栓病简介 |
| 1.2.2 血栓的形成条件 |
| 1.2.3 血栓分类 |
| 1.2.4 抗血栓药物分类 |
| 1.2.5 抗血栓药物举例 |
| 1.3 抗血小板聚集药物 |
| 1.3.2 抗血小板药物分类 |
| 1.3.2.1 影响血小板代谢酶药物 |
| 1.3.2.2 腺苷二磷酸 (ADP) 拮抗剂 |
| 1.3.2.3 血小板糖蛋白受体拮抗剂 |
| 1.3.2.45-羟色胺 (5-HT2) 受体抑制剂 |
| 1.3.2.5 凝血酶抑制剂 |
| 1.3.2.6 一氧化氮供体类药物 |
| 1.3.2.7 具有抗血小板聚集作用的其它药物 |
| 1.3.3 抗血小板聚集药物研究新进展 |
| 1.4 论文研究内容 |
| 第二章 目标化合物的结构设计及合成路线 |
| 2.1 实验药品与仪器设备 |
| 2.1.1 Picotamide与其构效关系 |
| 2.1.2 4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺及其构效关系 |
| 2.1.3 目标化合物的结构设计 |
| 2.2 目标化合物的结构 |
| 2.3 目标化合物的合成路线 |
| 2.3.1 中间体 4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯的合成路线 |
| 2.3.2 4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成路线 |
| 2.3.3 中间体 3,4-二溴苯胺的合成路线 |
| 2.3.4 中间体 2,5-二溴苯胺的合成路线 |
| 2.3.5 中间体 3,5-二溴苯胺的合成路线 |
| 2.3.6 中间体 2-甲氧基-5-氯苯胺的合成路线 |
| 2.3.7 中间体 2-甲氧基-5-溴苯胺的合成路线 |
| 第三章 实验结果与结论 |
| 3.1 目标化合物设计思想 |
| 3.2 中间体的制备 |
| 3.2.1 4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯的制备 |
| 3.2.2 3,4-二溴苯胺的制备 |
| 3.3 目标化合物 (PN217-222, PN566-574, PN577) 的制备 |
| 3.3.1 4-甲氧基-N,N'-二(3,4-二溴苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN217)的制备 |
| 3.3.2 4-甲氧基-N,N'-二(3,5-二氯苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN218)的制备 |
| 3.3.3 4-甲氧基-N,N'-二(2,4-二溴苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN219)的制备 |
| 3.3.4 4-甲氧基-N,N'-二(2,5-二溴苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN220)的制备 |
| 3.3.5 4-甲氧基-N,N'-二(3,5-二溴苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN221)的制备 |
| 3.3.6 4-甲氧基-N,N'-二(2-氯4硝基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN222)的制备 |
| 3.3.7 4-甲氧基-N,N'-二(3-氯4甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN566)的制备 |
| 3.3.8 4-甲氧基-N,N'-二(3-三氟甲基4氟苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN567)的制备 |
| 3.3.9 4-甲氧基-N,N'-二(3-氟4三氟甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN568)的制备 |
| 3.3.10 4-甲氧基-N,N'-二(2-硝基4叔丁基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN569)的制备 |
| 3.3.11 4-甲氧基-N,N'-二(2-硝基4正丁基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN570)的制备 |
| 3.3.12 4-甲氧基-N,N'-二(2-氯4三氟甲基苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN571)的制备 |
| 3.3.13 4-甲氧基-N,N'-二(2-甲氧基4氯苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN572)的制备 |
| 3.3.14 4-甲氧基-N,N'-二(2-甲氧基4溴苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN573)的制备 |
| 3.3.15 4-甲氧基-N,N'-二(2-氯4氟苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN574)的制备 |
| 3.3.16 4-甲氧基-N,N'-二(2-甲氧基5溴苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN577)的制备 |
| 3.3.17 4-甲氧基-N,N'-二(24二氟苯基)-1,3-苯二磺酰胺(PN578)的制备 |
| 3.4 药理实验 |
| 3.4.1 试验目的 |
| 3.4.2 试验材料 |
| 3.5 结果与结论 |
| 3.5.1 体外抗血小板聚集活性的测定 |
| 3.5.2 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和科研情况说明 |
| 致谢 |
| 附录 |
（8）替格瑞洛与氯吡格雷对急性ST段抬高型心肌梗死患者临床疗效对比研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 1.冠心病的定义及分类 |
| 2.血小板在急性心肌梗死发病机制中的作用 |
| 3.急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的治疗策略 |
| 4.抗血小板药物研究现状 |
| 4.1 阿司匹林 |
| 4.2 P2Y12受体拮抗剂 |
| 4.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 |
| 4.4 其他抗血小板药物 |
| 5.研究假说 |
| 1 材料 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 2 方法 |
| 2.1 基线资料采集 |
| 2.2 实验室检查及辅助检查 |
| 2.3 分组方法 |
| 2.4 终点事件定义 |
| 2.5 出血事件定义 |
| 2.6 随访方式 |
| 2.7 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 氯吡格雷组与替格瑞洛组 |
| 3.2 年龄亚组 |
| 3.3 BMI亚组 |
| 3.4 性别亚组 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 硕士期间发表论文 |
| 致谢 |
（9）蛇毒血小板抑制因子对MIRI大鼠血流变的影响及机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料（资料、内容）与方法 |
| 1.研究材料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2.方法 |
| 2.1 实验动物分组 |
| 2.2 大鼠心肌缺血再灌注损伤模型制备 |
| 2.3 大鼠心肌组织形态学观察 |
| 2.4 血液流变学指标检测 |
| 2.4.1 血栓弹性描记图(thrombelastography,TEG)检测 |
| 2.4.2 血小板聚集性检测 |
| 2.4.3 大鼠血液粘度检测 |
| 2.5 采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）检测v WF、P-选择素的含量 |
| 2.6 蛋白质免疫印迹法（Western bloting）检测GPVI的表达水平 |
| 2.7 统计学处理 |
| 结果 |
| 1. AHV-PI对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌组织形态变化的影响 |
| 2.AHV-PI对大鼠血液流变学的影响 |
| 2.1 AHV-PI对大鼠血小板聚集性的影响 |
| 2.2 AHV-PI对大鼠血栓弹力图的影响 |
| 2.3 AHV-PI对大鼠血液粘度的影响 |
| 3.AHV-PI对大鼠血小板活性的影响 |
| 3.1 大鼠血浆中v WF在AHV-PI作用下释放量的变化 |
| 3.2 大鼠血浆中P-选择素在AHV-PI作用下释放量的变化 |
| 4.AHV-PI对大鼠血浆中GPVI表达的影响 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
| 致谢 |
（10）老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者GRACE危险评分与冠脉病变相关性分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在校期间发表学术论文 |
| 致谢 |
四、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药（论文参考文献）
- [1]急性脑梗死取栓患者病前抗血小板治疗的疗效与安全性[D]. 林亚鹏. 成都医学院, 2020(08)
- [2]血小板微粒在心肌梗死、压力负荷心肌病中的价值[D]. 耿小勇. 河北医科大学, 2020(01)
- [3]植物多酚单宁酸抑制蛋白二硫键异构酶和抗血小板抗血栓作用及机制的研究[D]. 尤涛. 苏州大学, 2019(06)
- [4]女性STEMI患者PCI围手术期使用低剂量替罗非班的有效性和安全性[D]. 姚连涛. 郑州大学, 2019(08)
- [5]不同抗栓药物对STEMI患者急诊PCI前后PMA及血小板CD40L变化的影响[D]. 王宁. 滨州医学院, 2019(02)
- [6]糖尿病并心肌梗死患者PCI术联合替罗非班治疗后PTS分子标志物变化的研究[D]. 景嘉灏. 南华大学, 2018(01)
- [7]N,N’-二卤代苯基-1,3-苯二磺酰胺化合物的合成和活性研究[D]. 黄志强. 天津理工大学, 2017(10)
- [8]替格瑞洛与氯吡格雷对急性ST段抬高型心肌梗死患者临床疗效对比研究[D]. 孙雷. 第四军医大学, 2017(03)
- [9]蛇毒血小板抑制因子对MIRI大鼠血流变的影响及机制研究[D]. 吴娟. 皖南医学院, 2017(01)
- [10]老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者GRACE危险评分与冠脉病变相关性分析[D]. 曹方亮. 郑州大学, 2014(02)