一、硒化合物与EGFR/MAPK信号传导相关性的初步研究（论文文献综述）
高宏杰[1]（2021）在《基于优化算法的痰瘀同治方抗心肌缺血再灌注损伤分子网络机制研究》文中指出1 研究目的心肌缺血再灌注损伤（Myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI）常发生在心脏手术、冠脉搭桥、心肌梗塞后再通、心脏移植以及休克等情况下,已成为血运重建后常见的严重并发症。课题组的自拟方痰瘀同治方经过多年的临床观察发现其抗MI/RI疗效显着。故本研究拟采用网络药理学研究方法,探讨痰瘀同治方抗MI/RI的核心药效物质基础、潜在作用靶点及分子网络机制,对课题组前期开展的痰瘀同治方抗MI/RI的系列作用机制研究进行总结、补充和完善,为今后深入开展痰瘀同治方抗MI/RI的药理药效作用机制的实证研究指出方向。同时,为更好的预测和分析痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制,本研究对随机游走算法进行了优化和验证,为优化后的算法应用于中医药领域的网络药理学研究提供了参考依据。2 研究方法2.1基于优化算法的痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制研究应用OMIM数据库、GeneCards数据库、DisGeNET数据库和Pubmed数据库获得MI/RI的靶点。应用TCMSP数据库、TCMID数据库和化学专业数据库获得中药成分,应用SwissADME数据库筛选中药的活性成分,并用SwissTargetPrediction数据库预测中药活性成分的靶点。将痰瘀同治方中药活性成分的靶点和MI/RI的靶点做映射,获得痰瘀同治方抗MI/RI的潜在作用靶点,应用String数据库筛选出核心潜在作用靶点。运用cytoscape3.7.2软件构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”关系的网络图,计算痰瘀同治方中药活性成分抗MI/RI的网络效力值,得出痰瘀同治方抗MI/RI的核心中药活性成分。应用Cluego插件对痰瘀同治方抗MI/RI的核心靶点进行富集分析,探讨痰瘀同治方抗MI/RI的可能的潜在作用机制。为了快速有效的发现其可能的潜在作用机制,本研究对随机游走算法进行了优化,形成了基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法,并对该算法进行了验证。将优化后的算法应用于构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”的关系网络中,获得痰瘀同治方抗MI/RI的可能潜在的核心靶点,应用Cluego插件对核心靶点进行富集分析,探讨痰瘀同治方抗MI/RI的可能潜在的分子网络机制。2.2痰瘀同治方祛痰中药组/化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制研究应用TCMSP数据库、TCMID数据库和化学专业数据库获取祛痰中药组/化瘀中药组的中药成分,应用SwissADME数据库筛选出中药的活性成分,并用SwissTargetPrediction数据库预测中药活性成分的靶点。将痰瘀同治方祛痰中药组中药活性成分/化瘀中药组中药活性成分的靶点与MI/RI的靶点做映射,分别获得痰瘀同治方祛痰中药组/化瘀中药组抗MI/RI的潜在的可能的靶点。应用String数据库获得祛痰中药组/化瘀中药组的核心靶点。应用DAVID数据库对祛痰中药组/化瘀中药组抗MI/RI的核心靶点进行富集分析,探讨痰瘀同治方祛痰中药组/化瘀中药组抗MI/RI的可能的潜在分子网络机制。3 结果3.1基于优化算法的痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制研究（1）MI/RI靶点共1283个;（2）痰瘀同治方中药活性成分683个,预测中药活性成分靶点共1452个;（3）痰瘀同治方抗MI/RI的靶点共398个,运用String数据库获得核心靶点共337个;（4）应用cytoscape3.7.2软件构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”关系网络,共有885个节点和12462条边,根据计算出的网络效力值获得痰瘀同治方抗MI/RI的核心中药活性成分;（5）对痰瘀同治方抗MI/RI的337个核心靶点进行富集分析,结果显示:GO分析生物反应过程共986个,KEGG信号通路共79条;（6）基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”的核心网络共有节点269个,中药活性成分节点32个,疾病靶点节点237个。采用分子对接等方法对优化算法进行验证。（7）对痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”核心网络的237个靶点进行富集分析,结果显示:GO分析生物反应过程共739个,KEGG信号通路共131条。3.2痰瘀同治方祛痰中药组/化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制研究（1）痰瘀同治方祛痰中药组中药成分共173个,中药活性成分87个,预测中药活性成分靶点共560个;痰瘀同治方化瘀中药组中药成分共143个,中药活性成分194个,预测中药活性成分靶点共430个。（2）痰瘀同治方祛痰中药组抗MI/RI的靶点共178个,应用String数据库获得核心靶点140个;痰瘀同治方化瘀中药组抗MI/RI的靶点共155个,应用String数据库获得核心靶点113个。（3）对痰瘀同治方祛痰中药组抗MI/RI的140个核心靶点进行富集分析,结果显示:GO分析中生物反应过程共469个,KEGG信号通路共114条;对痰瘀同治方化瘀中药组抗MI/RI的113个核心靶点进行富集分析,结果显示:GO分析中生物反应过程共495个,KEGG信号通路共108条。4 结论4.1本研究提出的基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法可以准确快速的提取痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”核心网络,为该算法应用于中医药领域的网络药理学研究提供参考。4.2痰瘀同治方抗MI/RI核心中药活性成分共32个,核心中药为人参、川芎、薤白等6味中药。4.3痰瘀同治方呈现多成分、多靶点、多信号通路协同抗MI/RI的作用特点。本研究得出的痰瘀同治方抗MI/RI的“炎症反应”机制、痰瘀同治方祛痰中药组抗MI/RI的“凋亡过程负调控”作用机制与课题组前期的研究结果相吻合。此外,痰瘀同治方抗MI/RI的作用机制可能与“PI3K-Akt信号传导通路”“TNF信号通路”“ERK1和ERK2级联的正调控”“一氧化氮生物合成过程的正调控”“MAPK级联”作用机制有关。痰瘀同治方祛痰中药组抗MI/RI的作用机制还可能与“cAMP信号通路”有关,痰瘀同治方化瘀中药组抗MI/RI的作用机制可能与“HIF-1信号通路”和“血管内皮生长因子信号通路”有关。
徐曼曼[2]（2021）在《基于网络药理学探讨开心解郁颗粒炎症信号通路调控抗抑郁效应机制研究》文中指出抑郁症是目前最普遍的心理健康问题之一,与死亡率、致残率和医疗费用增加密切有关。流行病学研究表明,全世界有超过3.5亿人患有抑郁症,其中9%-18%是老年人。此外,抑郁症还带来很大的医疗、财政和社会心理负担,仅美国一年在抑郁症上的支出就有2105亿美元。目前,已报道的用于治疗抑郁症的西药具有很多副作用,比如失眠、恶心、体重增加、嗜睡、躁动以及高复发率。因此,开发更加天然、安全和有效的抗抑郁药物至关重要。开心解郁颗粒是我们课题组多年来致力于研究的治疗抑郁症的专家经验方。我们前期研究表明,开心解郁颗粒可调节大脑皮层稳态、保护海马神经元、修复脑白质损伤、增加脑血流供应。然而,对开心解郁颗粒中有效成分抗抑郁作用的分子机制尚未进行研究。神经炎症在抑郁症的发病机制中起着至关重要的作用,TLR4介导的神经炎症是抑郁症病理生理机制中的重要环节。本研究首先利用网络药理学和分子对接探索开心解郁颗粒抗抑郁作用的具体分子机制,在此基础上从体内、体外实验入手,进一步验证开心解郁颗粒发挥抗抑郁效应的作用机制。本研究分为三个部分:一、基于网络药理学联合分子对接的开心解郁颗粒抗抑郁机制研究目的:明确开心解郁颗粒发挥抗抑郁效应的具体分子机制。方法:采用TCMSP和TCM-BATMAN数据库筛选开心解郁颗粒的有效化合物及作用靶点,采用 GEO、Genecards、OMIM、PharmGkb、TTD 和 DrugBank数据库筛选抑郁症的差异基因。通过对药物和疾病靶点取交集,得到开心解郁颗粒发挥抗抑郁作用的活性化合物和作用靶点,绘制化合物-靶点互作网络;利用筛选到的交集基因代入cytoscape软件绘制蛋白互作（PPI）网络;利用交集基因进行通路KEGG富集分析;利用筛选得到的关键化合物和关键基因进行分子对接。结果:从数据中共筛选得到有关开心解郁颗粒抗抑郁效应的82种活性化合物和404个关键基因,通过化合物-靶点互作网络得出人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d具有最高的度值,表明是开心解郁颗粒中发挥抗抑郁效应的主要成分;通过PPI网络二次中位值过滤得到36个关键靶基因,为开心解郁颗粒发挥发挥抗抑郁效应的核心基因;通过KEGG富集分析得到PI3K-AKT、FoxO、Toll样受体通路是开心解郁颗粒发挥抗抑郁效应的主要通路,且通路上富集得到的关键基因为TLR4、PI3K（PIK3R1）、AKT（AKT1）和FoxO1;通过分子对接模拟得出人参皂苷 Rgl 和柴胡皂苷 d 与 TLR4、PI3K（PIK3R1）、AKT（AKT1）和 FoxO1 均具有良好的结合度,具备发生相互作用的分子基础。结论:开心解郁颗粒中发挥抗抑郁效应的主要成分为人参皂苷Rgl和柴胡皂苷d,并且可以通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达发挥抗抑郁作用。二、开心解郁颗粒通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达发挥抗抑郁效应的动物研究目的:验证开心解郁颗粒通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达发挥抗抑郁效应的体内作用机制。方法:1、采用慢性不可预测温和应激（CUMS）方法诱导小鼠抑郁模型,从行为学、尼尔及免疫荧光组织染色、促炎细胞因子入手,研究开心解郁颗粒的抗抑郁调控机制及其与TLR4生成的相关性;2、采用脂多糖（LPS）方法诱导小鼠炎症模型,以TLR4阻断剂（TAK-242）为手段,从行为学、尼尔及免疫荧光组织染色、促炎细胞因子、TLR4和FoxO1相关蛋白入手,研究开心解郁颗粒的抗抑郁调控机制及其与TLR4表达的相关性;3、采用CUMS方法诱导小鼠抑郁模型,以PI3K-AKT抑制剂（LY294002）为手段,从从行为学、尼尔及免疫荧光组织染色、促炎细胞因子、PI3K-AKT通路相关蛋白入手,研究开心解郁颗粒的抗抑郁调控机制及其与PI3K-AKT通路的相关性;4、采用CUMS方法诱导小鼠抑郁模型,通过检测TLR4和PI3K-AKT-FoxO1通路相关蛋白,研究开心解郁颗粒发挥抗抑郁效应与TLR4、PI3K-AKT-FoxO1通路的相关性。建立数据库,采用Graphpad Prism（9.0.0）进行统计分析。结果:1、与CUMS组相比,开心解郁颗粒可以明显缓解CUMS小鼠的抑郁样行为,使其蔗糖消耗量和旷场穿格次数增加,悬尾和强迫游泳不动时间减少;可以保护海马神经细胞,减少海马CA1区TLR4的表达量,减轻神经炎症;还可以降低抑郁小鼠血清TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平,其中开心解郁颗粒高剂量组比低剂量组效果更显着。2、与LPS组相比,开心解郁颗粒可以明显缓解LPS诱导小鼠的抑郁样行为,保护海马神经元,减少海马CA1区TLR4的表达量,降低抑郁小鼠血清TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平,降低TLR4和FoxO1的表达,促进p-FoxO1的表达。同样的,在TAK-242组也能观察到上述现象。3、与CUMS组相比,开心解郁颗粒可减轻抑郁样行为、减轻神经炎症、降低促炎细胞因子水平。此外,还能促进PI3K、p-PI3K、Akt、和p-Akt的表达,抑制TLR4的表达。但这些作用可被LY294002所逆转。4、通过蛋白免疫印迹分析,开心解郁颗粒可以促进PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、p-PTEN、p-FoxO1的表达,降低FoxO1的表达,进而进一步抑制TLR4的表达,减轻神经炎症,发挥抗抑郁作用。结论:1、开心解郁颗粒具有明确的抗抑郁作用,其抗抑郁效应依赖于减轻海马区神经炎症的发生,并与TLR4的生成有关。2、开心解郁颗粒可显着减轻LPS诱导的神经炎症,这种保护机制是通过调控TLR4的表达来实现的,并且与FoxO1具有相关性。3、开心解郁颗粒可通过激活PI3K-AKT通路减轻神经炎症来发挥抗抑郁效应,其效应机制是通过对TLR4调控来实现的。4、开心解郁颗粒可通过PI3K-AKT-Fox国O1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症发挥抗抑郁作用。三、开心解郁颗粒主要成分通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的细胞研究目的:验证开心解郁颗粒主要成分（人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d）通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的体外作用机制。方法:建立LPS诱导BV2小胶质细胞模型,分为空白组、模型组、人参皂苷Rg1/柴胡皂苷d组、人参皂苷Rg1/柴胡皂苷d+LY294002组。CCK8法测定人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d的IC50值,然后分别用人参皂苷Rg1、柴胡皂苷d、LY294002预处理1h,而后与LPS共同孵育24h。观察开心解郁颗粒主要成分对BV2细胞组织中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）、PI3K-AKT-FoxO1通路相关蛋白、核质中FoxO1、特定蛋白（FoxO1和TLR4）免疫荧光表达的影响。建立数据库,采用Graphpad Prism（9.0.0）进行统计分析。结果:与LPS组相比较,人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d组可显着降低BV2细胞中促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达,可促进PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、p-FoxO1的表达,降低FoxO1的表达,进而进一步抑制TLR4的表达以减轻神经炎症。利用核质分离试剂盒检测FoxO1的核质穿梭实验的结果表明,人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d可以促进FoxO1的核外流,降低其转录活性,促进细胞质中p-FoxO1的表达,降低细胞核中FoxO1的表达,同样的,这种现象也得到了 FoxO1的免疫荧光实验的证实。但是,上述人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d的作用可被LY294002所逆转。结论:开心解郁颗粒主要成分（人参皂苷Rg1和柴胡皂苷d）可通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达,进而降低促炎细胞因子的表达、促进FoxO1核外流,减轻LPS诱导的BV2细胞的神经炎症。
王燕[3]（2021）在《基于代谢/蛋白组学及网络药理学研究补阴补阳剂的抗衰老作用》文中研究表明目的基于UPLC-QTOF/MS代谢组学和i TRAQ定量蛋白质组学技术,观察补阳剂金匮肾气丸与补阴剂六味地黄丸对自然衰老小鼠内源性代谢物和差异蛋白的影响,分析金匮肾气丸和六味地黄丸对自然衰老小鼠的调节作用。结合网络药理学及分子对接技术,通过多数据库挖掘,进一步构建补阴补阳方剂-衰老靶点多层次网络,多维度比较分析补阳剂金匮肾气丸与补阴剂六味地黄丸干预衰老的作用特点。方法基于课题组前期研究,选用3月龄小鼠为低龄组,20月龄自然衰老小鼠随机分为老龄组、六味地黄丸组和金匮肾气丸组,每组20只（雌、雄各10只）。六味地黄丸组给药量9.75 g/kg,金匮肾气丸组给药量10.53 g/kg,低龄组、老龄组灌胃同体积的生理盐水。连续灌胃30天后,制备血浆、脾、肾组织样本用于UPLC-Q-TOF/MS代谢组学分析,制备肝组织样本用于i TRAQ定量蛋白质组学分析。网络药理学研究选用TCMSP数据库获取金匮肾气丸和六味地黄丸药物相关化学成分对应的靶点,分别在Gene Cards、OMIM、Pharm GKB、Drug Bank数据库搜索衰老靶点,通过Cytoscape＿v3.7.0构建补阴补阳方剂-衰老靶点多层次网络,探究补阴补阳方剂与衰老的关联性,选择两首补益方中与靶点联系较多的共同成分及共同靶蛋白,应用Auto Dock Vina软件进行分子对接。最后结合生物信息学功能分析探讨补阴剂六味地黄丸与补阳剂金匮肾气丸调节衰老的作用机制特点。结果1代谢组学研究发现,衰老进程中各组织样本中代谢物质及其富集的代谢通路均发生改变,且不同组织样本中衰老代谢标志物及通路存在差异。雌鼠血浆、脾和肾组织样本中分别鉴定筛选出24、14和20个代谢标志物;雄鼠血浆、脾和肾组织样本中分别鉴定筛选出22、26和34个代谢标志物。对于雌鼠,脾和肾组织中相同标志物有肌苷、9,10-环氧十八烯酸、鞘氨醇3个;血浆和脾组织中相同标志物是D-赤藓糖-4-磷酸;血浆和肾组织中相同标志物是L-二氢乳清酸。对于雄鼠,脾和肾组织中相同标志物有L-谷氨酸、泛酸、焦谷氨酸、左旋棕榈酰肉碱4个;血浆和脾组织中相同标志物是二十二碳六烯酸。雌鼠脾和肾组织中相同代谢通路有8个;血浆和脾组织中相同代谢通路有4个;血浆和肾组织中相同代谢通路有5个,血浆、脾和肾组织中共同代谢通路有3个。雄鼠脾和肾组织中相同代谢通路有19个;血浆和脾组织中相同代谢通路有7个;血浆和肾组织中相同代谢通路有7个,血浆、脾和肾组织中共同代谢通路有6个。2蛋白质组学研究发现,衰老进程中差异蛋白及其富集的通路均发生改变,雌鼠低龄组（3M）与老龄组（20M）对比的肝组织中上调的差异蛋白163个,下调的差异蛋白97个;雄鼠低龄组（3M）与老龄组（20M）对比的肝组织中上调的差异蛋白165个,下调的差异蛋白91个。比较不同性别小鼠的差异蛋白,发现随着衰老进程,雌、雄鼠肝组织样本中均有155个共同差异蛋白表达上调、均表达下调的蛋白有63个。3六味地黄丸和金匮肾气丸对不同组织样本中衰老相关代谢标志物均有调节作用。对于雌鼠,六味地黄丸对血浆样本中13个衰老标志物有回调,脾组织样本中11个标志物有回调,肾组织样本衰老相关的标志性代谢物质中,六味地黄丸方对17个有回调;对于雄鼠,六味地黄丸对血浆样本中17个衰老标志物有回调,对脾组织样本中27个标志物有回调;雄鼠肾组织样本中,六味地黄丸回调的标志物有18个。金匮肾气丸能回调雌鼠血浆样本中10个衰老标志物、脾组织样本中12个标志物、肾组织样本中的15个衰老标志物;对于雄鼠,金匮肾气丸对血浆样本中20个衰老标志物有回调、对脾组织样本中25个标志物有回调、肾组织样本中的32个标志物有回调。4六味地黄丸和金匮肾气丸对衰老相关差异蛋白均有调节作用。在雌鼠肝组织样本中,六味地黄丸回调117个衰老相关差异蛋白,雄鼠肝组织样本中六味地黄丸回调46个的衰老相关差异蛋白;金匮肾气丸对雌鼠的115个衰老相关差异蛋白有回调作用,对雄鼠的58个衰老相关差异蛋白有回调作用。对于雌鼠,六味地黄丸和金匮肾气丸共同上调的衰老相关蛋白有44个,共同下调的衰老相关蛋白有66个;对于雄鼠,六味地黄丸和金匮肾气丸共同上调的衰老相关蛋白有3个。六味地黄丸和金匮肾气丸调节自然衰老雌鼠的共同通路有14个,调节雄鼠的衰老相关蛋白富集共同通路有4个。5网络药理学研究发现,六味地黄丸中46个主要成分对应靶基因190个,其中有159个与衰老相关;金匮肾气丸中48个主要成分对应靶基因194个,其中有162个与衰老相关。六味地黄丸和金匮肾气丸抗衰老靶点均能通过参与细胞对缺氧的反应、对脂多糖的反应、凋亡过程的负调控、老化、血管生成的正调控、细胞衰老、血管内皮生长因子产生的正调控、蛋白质磷酸化、细胞对胰岛素刺激的反应等生物进程调节衰老进程。6分子对接研究发现,原癌基因c-Fos（FOS）与槲皮素（quercetin）,α-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）与薯蓣皂素（diosgenin）、山奈酚（kaempferol）、槲皮素（quercetin）,丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）与槲皮素（quercetin）结合活性最强。结论1衰老进程中伴随代谢物质和蛋白的改变,且在不同组织不同性别存在差异。2补阴剂（六味地黄丸）和补阳剂（金匮肾气丸）对不同组织样本中衰老相关代谢标志物均有调节作用,两者调节作用有差异性。补阴剂（六味地黄丸）调节自然衰老雌鼠血浆、雄鼠脾组织、雌鼠肾组织样本中代谢标志物较补阳剂（金匮肾气丸）显着;补阳剂（金匮肾气丸）调节自然衰老雄鼠血浆、雌鼠脾组织和雄鼠肾组织样本中代谢标志物较补阴剂（六味地黄丸）显着。3补阴剂（六味地黄丸）和补阳剂（金匮肾气丸）对自然衰老小鼠肝组织样本中的衰老相关差异蛋白均有回调,均能通过干预老化、细胞黏附调节、蛋白质磷酸化、凋亡过程、心肌收缩、脂质代谢过程等生物进程调节衰老。代谢组学和蛋白质组学研究联合分析发现,六味地黄丸和金匮肾气丸共同调节的差异蛋白113个,与调节的共同代谢通路中72个代谢标志物存在生物信息学关联。4网络药理学研究发现,补阴剂六味地黄丸与补阳剂金匮肾气丸发挥抗衰老作用的主要靶点与细胞对缺氧的反应、凋亡过程的负调控、炎症反应、对脂多糖的反应、老化、细胞衰老、血管内皮生长因子产生的正调控等生物进程密切相关。分子对接结果提示两首方剂中的主要活性成分与FOS、TP53、MAPK1、AKT1、MYC、JUN、MTOR有较好的亲和力。蛋白质组学和网络药理学研究结果比较发现,抗衰老靶点/蛋白的共同富集通路有黏着斑、PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、甲状腺激素信号通路、阿尔茨海默病等9条通路。
李娜[4]（2021）在《基于网络药理学的白僵蚕治疗瘢痕的分子通路机理研究和临床研究》文中指出目的:目前对白僵蚕治疗瘢痕疾病的机制研究匮乏,应用网络药理学、生物信息学分析、分子靶向对接,研究白僵蚕治疗瘢痕的作用靶点、化合物、KEGG信号通路,以揭示白僵蚕治疗瘢痕疙瘩或增生性瘢痕的分子通路、作用机制。进一步将白僵蚕（0.5%薄荷醇为透皮促渗透剂基质）用于肛瘘患者的术后创面局部换药,观察其对术后瘢痕防治的临床疗效。材料与方法:1.利用网络药理学预测白僵蚕的活性成分、筛选得到疾病-药物共同靶基因,进一步实施相关靶基因的功能分析和代谢通路分析,构建白僵蚕治疗瘢痕的药物成分-靶基因-分子信号通路交互网络。随后给予体外细胞实验验证,除了CCK8细胞的增殖抑制实验、Transwell细胞侵袭实验外,人增生性瘢痕成纤维细胞在不同实验分组（对照组、不同浓度白僵蚕给药组、单体白僵菌素给药组、PI3K/Akt抑制剂LY294002给药组）干预下MMP-1、MMP-2、MMP-9、Akt、P-Akt、beta-Actin、P13K p85α、p38 MAPK、GAPDH、NF-κB蛋白的表达水平与空白对照组之间的差异。而后我们以白僵蚕3个主要化学成分（白僵菌素、环（D-脯-D-苯丙）二肽、（+）-松脂醇）和4个关键瘢痕干预靶点（MMP1、MMP9、MMP13、PI3k）为研究对象,利用分子靶向对接,再次对白僵蚕3个主要化学成分与疾病靶点的相互作用进行深一步探讨。2.收集2020年2月至2020年8月在咸阳市中心医院肛肠科住院的76例肛瘘患者,每组各38例,治疗组术后给予白僵蚕（0.5%薄荷醇为透皮促渗透剂基质）局部外用,对照组术后给予曲安奈德局部外用。研究过程中,使用随机数表,随机分配分为治疗组、对照组。分别对两组干预（治疗前、治疗后）的基线特征、温哥华瘢痕量表（Vancouver Scar Scale,VSS）的减少程度、瘢痕宽度（超声检测）等指标分析;采用苏木精-伊红（H&E）染色观察两组治疗前、后的组织形态;采用免疫组织化学染色法,检测两组治疗前、后,创面组织中血管内皮生长因子（VEGF）、增殖细胞核抗原（PCNA）、波形蛋白（Vimentin）染色阳性细胞数;两组的术后并发症（色素沉着、血管分布、柔韧性、瘢痕高度、皮肤萎缩、毛细血管扩张、局部溃疡、色素减退）指标给予观察及记录、分析;对两组临床疗效、创面愈合时间、创面愈合率、满意度等数据分析,完成白僵蚕（0.5%薄荷醇为透皮促渗透剂基质）对肛瘘术后创面愈合,抑制瘢痕形成的临床疗效评价。结果:1.经过筛选出白僵蚕单味药物688个靶基因中的73个与瘢痕疾病相关的药物成分,分子信号通路148条,通过构建的白僵蚕与瘢痕疾病网络,发现白僵蚕抗氧化、参与凋亡、补体激活、炎症反应、细胞迁移、细胞基质重建、以及抗肿瘤、改善低氧状态、衰老调节中起着关键作用。体外实验表明:与空白对照组相比,白僵蚕组、白僵菌素组、LY294002组干预后人增生瘢痕成纤维细胞中的MMP-1、MMP-9、P-Akt、p38 MAPK、NF-κB的表达均显着降低（P<0.05）;白僵蚕、白僵菌素干预下,能有效抑制PI3K/Akt/MMP1/MMP9信号通路。基于Autodock vina 1.1.2对接打分值,计算结果表明白僵菌素﹑环（D-脯-D-苯丙）二肽﹑（+）-松脂醇3个化合物可能同时作用于4个靶点,提示白僵蚕通过作用于多靶点,发挥协同增效的作用,协同抑制PI3K/Akt/MMP1/MMP9分子信号通路。2.在76例肛瘘患者中,术后采用白僵蚕（0.5%薄荷醇为透皮促渗透剂基质）的治疗组创面愈合时间优于曲安奈德对照组（P<0.05）,创面愈合时间上白僵蚕组在25.39±3.03,曲安奈德对照组为29.48±2.90,两组创面愈合时间、创面愈合率方面比较差异有统计学意义（P<0.05）。经过治疗组和对照组干预后,温哥华瘢痕量表（VSS）的减少程度、超声检查瘢痕宽度也有显着差异（P<0.05）,两组患者组织中血管内皮生长因子（VEGF）、增殖细胞核抗原（PCNA）、波形蛋白（Vimentin）阳性细胞染色数有统计学差异（P<0.05）。两组的术后并发症（柔韧性、瘢痕高度、皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素减退）显着差异（P<0.05）,白僵蚕（0.5%薄荷醇为透皮促渗透剂基质）有利于减少肛瘘术后瘢痕形成（P<0.05）,降低肛瘘术后疼痛。对两组肛瘘术后色素沉着比较差异无统计学意义（P>0.05）,治疗组未出现局部和全身不良反应。结论:1.白僵蚕能有效抑制PI3K/Akt/MMP1/MMP9分子信号通路,亦能有效抑制人增生瘢痕成纤维细胞增殖、侵袭,调控瘢痕疾病的发生发展的作用。2.白僵蚕（0.5%薄荷醇为透皮促渗透剂基质）在肛瘘术后创面愈合上,操作简便、创伤小、痛苦较少、疗效好、有利于减少肛瘘术后瘢痕形成,值得临床开展。
郭思宇[5]（2021）在《基于整合大数据的丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征上市后评价研究》文中认为研究背景:世界卫生组织数据统计显示,心血管疾病的死亡率在全球非传染性疾病中排名第一。随着我国的经济水平的飞速发展以及人口老龄化,心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位,而急性冠脉综合征（ACS）是造成这种现象的主要原因之一。根据诊断标准,ACS可分为急性心肌梗死（AMI）和不稳定型心绞痛（UA）。在临床中,西医常规疗法常被用来治疗ACS,但是其也存在一定的缺陷,如不少患者使用经皮冠状动脉介入治疗后出现了并发症,从而提高了 ACS患者的再住院率。为了增强临床疗效、减少并发症以及改善患者的预后,中医药辅助治疗就显得尤为重要。近些年来,丹参类注射剂被推广于ACS的辅助治疗中,且研究显示它们具有活血化瘀、通脉养心的功效。因此,本研究采用网状Meta分析、生物信息学以及网络药理学的研究方法,探讨丹参类注射剂治疗ACS的临床评价与作用机制。研究目的:本研究首先采用网状Meta分析的方法,甄选出丹参类注射剂治疗ACS的优势品种,为临床合理用药以及相关治疗指南的制定提供参考。同时,使用生物信息学、网络药理学的方法,科学地预测和辨识影响ACS发生、发展的关键差异基因,从网络的角度系统地揭示丹参类注射剂优势品种治疗ACS的“关键成分”、“核心靶点”、“重要通路”之间的密切关系,为进一步探索中医药治疗ACS的作用机制提供参考依据。研究方法:1.网状Meta分析首先,在中国期刊全文数据库（CNKI）、维普期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、Cochrane Library、PubMed和Embase等数据库中检索丹参类注射剂治疗ACS的临床随机对照试验文章。随后,根据PICOS原则制定纳入排除标准并筛选文献。同时,对纳入的研究进行资料提取、数据汇总整理和风险评价。应用WingBUGS 1.4.3、Stata 13.0软件对数据进行分析以及绘制网状关系图、发表偏倚检测图、一致性检验图和多维聚类分析图,得出丹参类注射剂治疗ACS的优势品种。2.生物信息学分析方法在GEO数据库中检索ACS相关数据集,应用R3.6.1软件中的“Limma”包筛选差异表达基因。通过STRING数据库获取差异基因的蛋白互作信息,导入Cytoscape 3.7.1软件中构建蛋白质相互作用网络图,且采用MCODE、CytoHubba插件分别进行模块分析以及确定关键基因。随后,应用R软件中“ClusterProfiler”包和“GOplot”包对差异基因进行富集分析。3.网络药理学分析方法通过PubMed、CNKI等数据库检索丹红注射剂相关的化学成分,通过PubChem数据库查找候选化合物的SMILES结构信息,并使用ChemDraw软件绘制候选化合物的2D 结构。通过 SuperPred、SwissTargetPrediction 和 BATMAN-TCM 等数据库预测化合物靶点。通过DisGeNET、DigSee、TTD、OMIM和GEO等数据库收集已知或预测ACS的靶点。之后,使用R软件中的“ClusterProfiler包”进行GO和KEGG通路富集分析。利用STRING数据库获取相关蛋白互作数据信息。基于以上信息,采用Cytoscape 3.7.1软件构建相关网络。最后,使用Autodock Tools、Autodock Vina和PyMol软件进行分子对接模拟,以观察关键靶点与对应化合物的结合活性。研究结果:1.丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征的网状Meta分析结果本研究共纳入53个研究,包含6401个患者,所涉及的丹参类注射剂品种为:丹参注射剂、复方丹参注射剂、丹红注射剂、丹参川芎嗪注射剂、丹参多酚酸盐注射剂、丹参多酚酸注射剂、丹参酮ⅡA磺酸钠注射剂、冠心宁注射剂。与仅用西医常规疗法相比,所有丹参类注射剂联合西医常规疗法在每个结局指标下有较好的疗效。多维聚类分析结果表明,丹参注射剂联合西医常规疗法和丹红注射剂联合西医常规疗法成为最佳干预措施的概率最大。同时,通过对结局指标主次、干预措施排序、多维聚类分析结果等结果进行综合考虑,将丹红注射剂作为治疗ACS的优势品种进行下一步的作用机制研究。另外,在安全性方面,所报道的不良反应主要包括过敏性皮疹、呕吐、嗜睡、潮红、头痛和轻度胃肠道反应等。2.基于生物信息学的急性心肌梗死关键差异基因研究结果经严格筛选后,从GEO数据库中下载AMI芯片数据集:GSE66360。对该芯片数据集进行分析,共得到351个差异基因,包括289个下调基因和62个上调基因。随后,通过蛋白互作、富集分析、模块分析、相关性分析以及表达水平分析,最终得到10个可能与AMI发生和发展有关的关键基因,即IL1B、CXCL1、CXCL8、TNF、FPR2、JUN、PPBP、MMP9、TLR2和FCER1,均为上调基因,且呈正相关关系。GO富集分析结果表明,关键基因主要与中性粒细胞、细胞因子有关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要富集在NF-κB信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF信号通路和IL-17信号通路上。3.基于生物信息学的急性心肌梗死与不稳定型心绞痛间关键差异基因研究结果经严格筛选后,从GEO数据库中下载同时包含AMI与UA的芯片数据集（GSE29111,GSE60993）。由于这两个芯片的注释平台、采血时间以及患者来源不同,故分别对这两个数据集进行分析。“GSE29111”共得到242个差异基因:128个上调基因和114个下调基因;“GSE60993”共得到44个差异基因:4个上调基因和40个下调基因。“GSE29111”得到的 10 个关键基因为:BDKRB1、BDKRB2、CCL25、HRH1、KISS1、NPBWR1、GRPR、TACR3、HTR2B和ORM1。GO富集分析结果表明,关键基因主要与炎症反应、G蛋白偶联受体和质膜有关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要富集在神经活性配体-受体相互作用信号通路、钙信号通路和TRP通道的炎性介质调节信号通路上。“GSE60993”所涉及的 10 个关键基因包括 IFI44、FFAR2、GNG10、CXCR2、MCEMP1、FPR2、CLEC4D、IFIT3、RSAD2和PLSCR1。GO富集分析结果表明,关键基因主要与中性粒细胞活化、免疫反应、炎症反应、颗粒、质膜和细胞因子有关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要富集的通路主要体现在信号传导方面,如细胞因子-细胞因子受体相互作用信号通路。4.基于网络药理学的丹红注射剂治疗急性心肌梗死机制研究结果通过构建网络、富集分析以及分子对接,共得到10个关键靶点:MAPK1、MAPK3、PIK3CA、MAPK8、JUN、TNF、EGFR、STAT3、SRC、APP。并且这些关键靶点与咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸等化合物之间具有较好的结合活性。GO富集分析结果显示,关键靶点主要富集在调节血管大小、血液循环、细胞膜、G蛋白偶联以及酶活性等生物过程中。KEGG富集分析结果表明,关键靶点主要富集在糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路、恰加斯病通路和IL-17信号通路等通路上。5.基于网络药理学的丹红注射剂治疗不稳定型心绞痛机制研究结果通过构建网络、富集分析以及分子对接,共得到4个关键靶点:TNF、TLR4、NFKB1和SERPINE1,且它们与迷迭香酸、咖啡酸等化合物具有较好的结合活性。GO富集分析结果显示,关键靶点主要与凝血、止血、细胞膜区域、血小板α颗粒和肽酶活性相关;KEGG富集分析结果表明,关键基因主要参与NF-κB、TNF、补体和凝血级联、Toll样受体及IL-17等信号通路的调控。研究结论:基于网状Meta分析研究结果,与仅用西医常规疗法相比,丹参类注射剂联合西医常规疗法治疗ACS在提高临床总有效率、缓解不良反应以及降低hs-CRP、CRP、IL-6、FIB水平方面均具有一定的优势。综合运用生物信息学与网络药理学的方法,揭示了与ACS发生、发展有关的关键基因及所调控的潜在重要通路,且从系统层面阐释丹红注射剂治疗ACS的“多成分、多靶点、多通路”复杂作用机制。然而,由于每个患者对注射剂的反应不同,因此仍然需要根据患者病情、医生用药经验以及高质量循证医学证据选择最佳的治疗方案。
张泽敏[6]（2021）在《靶向EGFR或TEAD抑制剂的设计合成及活性研究》文中提出肿瘤是人类历史上主要的致死原因之一,新发肿瘤及致死人数每年不断增加。其中肺癌致死人数众多,在肺癌治疗中,主要靶点之一是EGFR。它是JAK/STAT,PI3K/AKT和RAS/RAF/MAPK三种主要的胞内信号转导的基础。调控肿瘤细胞诸多生理变化如:分裂、分化、生长以及迁移等。由于EGFR诱导休眠的癌细胞可以由TEAD抑制剂诱导凋亡,这是在肿瘤治疗中具有吸引力的新潜在靶点。本文围绕EGFR和TEAD这两个靶点,进行设计合成或活性研究。在第一部分中,我们以EGFR作为靶点,筛选了一系列蝶啶衍生物,通过MTT比色法测定了这些化合物体外的细胞抗增殖活性,结果表明化合物7m在A549细胞系中的IC50值为27.40μM,相对于阳性对照,表现出类似的抗增殖活性且对正常细胞的毒性明显小于阳性对照。为了进一步研究其药理作用机制。我们采用蛋白质印迹法测定了这些化合物对EGFR信号传导的抑制活性,Western blotting结果显示在0.8μM时p-EGFR和p-ERK表达明显下调,7m对A549细胞株EGFR磷酸化和ERK磷酸化的抑制活性相对优于阳性对照。此外,为了分析化合物7m与EGFR蛋白口袋的作用模式,我们采用分子模拟的方法进行对接。分子对接模型显示结合位点位于EGFR激酶结构域的ATP结合位点中,Met-769酰胺氮与N-1之间的氢键位于7m的蝶啶基序中。以上结果表明7m对A549细胞系的抗增殖活性是可能是通过EGFR信号通路的抑制引起的。本部分研究为修饰基于蝶啶的衍生物作为EGFR抑制剂提供了新的视角,并为发现活性更高,更不易获得性耐药的新一代EGFR抑制剂奠定基础。在第二部分中,通过骨架跃迁的方式,以DC-TEADin02为骨架化合物,筛选化合物库并合成全新结构的一系列酰胺衍生物,其中ZZM-3-2对于TEAD2的活性为IC50=328 n M,这些化合物对于TEAD其他蛋白亚型的选择性都接近两个量级且具有TEAD1-4的选择性。通过进一步的构效关系分析进行药物化学改造,我们还发现了一系列正在检测的新化合物。综上所述,我们的研究发现了对EGFR具有明显抑制活性的化合物7m和对TEAD2具有较强抑制活性的化合物ZZM-3-2。7m通过阻断EGFR信号转导通路,进而抑制A549的细胞增殖,具有良好的体外抗肿瘤活性。同时分析了其作用模式,为新型EGFR抑制剂奠定基础。此外,我们发现ZZM-3-2在体外实验中表现出了良好的活性和选择性,为靶向Hippo信号通路提供了全新的亚型选择靶向方案。
吴雅兰[7]（2021）在《猪肺泡巨噬细胞M1/M2型极化过程中mRNA与lncRNA的表达谱研究》文中进行了进一步梳理猪肺泡巨噬细胞（porcine alveolar macrophages,PAMs）处于机体先天免疫第一防线,其强可塑性为猪（Sus scrofa）的免疫调控机制解析提供重要细胞模型。lncRNA参与免疫相关过程且是巨噬细胞极化的潜在调控分子。为了建立猪肺泡巨噬细胞不同极化亚型,本研究以3头30日龄健康大白仔猪分离的原代PAMs为实验材料,利用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）加γ干扰素（interferon gamma,IFN-γ）组合和白介素4（interleukin 4,IL-4）进行极化诱导,并选择刺激时间为0 h、6 h、12 h和24 h,分别构建M1和M2细胞模型（每个时间点3个生物学重复）。对本研究获得的21个细胞样品进行链特异性转录组测序,分析和比较了各时间点PAMs两种不同极化亚型的mRNA表达谱变化,筛选差异表达基因进行功能富集分析。同时,对PAMs全基因组长链非编码RNA（lncRNA）进行了筛选鉴定、与mRNA基本特征比较、靶基因预测、共表达趋势分析和靶基因功能分析,并将靶基因显着富集通路中的lncRNA作为潜在的极化相关lncRNA。本研究主要结果如下所示:（1）对6 h、12 h和24 h时间点M1和M2极化亚型组PAMs样品进行了差异表达分析。相比于M0对照组,M1极化亚型组中分别筛选到1038、3118和4826个差异表达基因。M2极化亚型组中分别筛选到509、3399和5183个差异表达基因。两种极化亚型较M0对照组,上调和下调表达的差异基因数量都随着刺激时间的增加而增加。（2）对以上差异基因进行GO和KEGG注释和功能富集分析。PAMs的M1型极化早期差异表达基因主要参与免疫反应,如产生白介素12和多种干扰素、抑制抗炎因子白介素10生成、激活NFκB信号通路和趋化因子介导的信号通路、调控STAT蛋白酪氨酸磷酸化并正调控自然杀伤细胞增殖、促进炎症过程以及启动对病原体的防御等相关通路。12 h时间点的差异表达基因主要参与激活趋化因子介导的信号通路、抑制抗炎因子白介素10生成和正调控自然杀伤细胞增殖、正调控JNK级联、促进T细胞增殖、加强氧化还原过程、抑制细胞增殖和使细胞周期停滞等相关通路。在24 h时间点,差异表达基因主要参与促炎症反应,在NF-κB转录因子活性、促进胸腺中的T细胞增殖和分化、细胞周期、自噬和凋亡等通路显着富集。（3）PAMs的M2型极化中,经IL-4刺激6 h的差异基因主要在癌症中的胆碱代谢、VEGF信号通路、MAPK信号通路、FcγR介导的吞噬作用、PI3K-Akt信号通路等通路富集。12 h时间点差异基因主要参与HTLV-I感染、趋化因子信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路和范可尼贫血途径等通路。24 h时间点,M2型PAMs样品差异基因显着富集于B细胞受体信号通路鞘脂信号通路、Toll样受体信号通路、小细胞肺癌和酗酒和NF-κB信号通路。（4）M1型极化过程中,PAMs在三个时间点都上调表达的390个差异基因最显着富集于细胞因子与细胞因子受体的相互作用通路,其中参与的基因为CD40、CXCL9、IL2RA、IL12B、CXCL10、IL23A、TNFSF10、IL15、CSF3、IL1B、IL12RB1、CCL8、IL23R、CCL2、IL10、CXCL8、Sus＿scrofa＿new Gene＿12336、TNFSF13B、CCL20、LOC110258579、IL15RA、IL10RA、HGF和CXCL11;三个时间点都下调表达的150个差异基因最显着富集于Notch信号通路,其中参与的基因为DTX1、DLL1、DTX4和NUMBL。M2型极化过程中,PAMs在三个时间点都上调表达的121个差异基因最显着富集于EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药通路,其中参与的基因为NRG1、MAPK3、Sus＿scrofa＿new Gene＿1215和PLCG1;三个时间点都下调表达的147个差异基因最显着富集于PI3K-Akt信号通路,其中参与的基因为Sus＿scrofa＿new Gene＿1306、LPAR5、DDIT4、JAK2、SPP1、LPAR1、CSF1、PIK3R5、HGF、LAMC2和GNG8。（5）对21个样品组装的转录本进行lncRNA识别和预测,共得到23995条可靠性高的lncRNA。共表达趋势分析显示,两种极化亚型中lncRNA都被划分成了两个共上调趋势和共下调趋势的数据集。M1型极化过程中,共表达趋势为上调的lncRNA靶基因主要富集于Jak-STAT信号通路、磷脂酰肌醇信号系统和自然杀伤细胞介导的细胞毒性;共表达趋势为下调的lncRNA靶基因主要富集于错配修复、丁酸代谢和脂肪酸生物合成。M2型极化过程中,共表达趋势为上调的lncRNA靶基因主要富集于背腹轴形成、泛酸酯和辅酶a的生物合成和一个由叶酸组成的碳库等通路;共表达趋势为下调的lncRNA靶基因主要富集于硒化合物的代谢,萜类骨架生物合成,糖胺聚糖的生物合成-硫酸乙酰肝素/肝素等通路。以上对猪肺泡巨噬细胞极化过程的转录组研究结果,为后期鉴定关键极化因子提供了参考方向,且为猪抗病育种工作标记分子的筛选提供了基础资料。
康力维[8]（2021）在《傣药牙帕汤抗肺癌作用及化学成分研究》文中研究指明目的肺癌作为我国发病率第二、死亡率第一的疾病,其防治早已成为公众关注的焦点问题。本实验初步研究傣医方牙帕汤（Yapa Tang,YPT）及其主要成分通关藤（Marsdeniatenacissima,MT）的抗肺癌作用机制,为肺癌临床的治疗提供一定的参考。方法通过CNKI、PubMed、TCMSP和SWISS数据库获得牙帕汤中各种药物的化学成分和潜在靶点,利用OMIM、Genecards数据库获得肺癌疾病靶点,取交集进行GO、KEGG通路富集分析,利用分子对接技术寻找潜在作用通路。选取造模成功的Lewis荷瘤小鼠随机分组:空白组、模型组、牙帕汤组、索拉非尼组、牙帕汤与索拉非尼联合用药组和顺铂组,给药14天后剥取肿瘤组织进行相关实验:HE染色观察肿瘤组织的病理形态、TUNEL确定组织细胞凋亡情况、Western Blot检测MEK、ERK等相关蛋白的表达情况。对牙帕汤中的主要成分通关藤进行分离鉴定,并用MTT法检测各化合物对A549、NCI-H1299、NCI-1975、PC9四株肺癌细胞的抑制作用,并以正常肺上皮细胞BEAS-2B做对照。利用网络药理学预测潜在靶点,与肺癌作用靶点进行比较后进行KEGG通路富集分析并确定关键通路和重要靶点。选择活性较好的化合物,检测细胞凋亡、结合Western Blot检测相关蛋白表达量。结果网络药理学与分子对接结果表明牙帕汤治疗肺癌的作用机制可能与MAPK信号通路相关。牙帕汤给药组小鼠体重与模型组不具有显着意义,TUNEL染色结果表明牙帕汤组能够增加肿瘤组织中的细胞凋亡率。Western Blot检测结果证明了牙帕汤抑制p38 MAPK表达来抑制肿瘤增长。分离得到13个已知C21甾体化合物。细胞流式分析结果表明化合物8能够显着诱导肺癌细胞A549、NCI-H1975凋亡,呈现浓度依赖性。Western Blot检测结果表明该化合物在A549细胞能上调VEGF-A、Bcl-2、PI3K蛋白表达,下调Akt蛋白表达;在NCI-1975细胞中能上调Bcl-2、PI3K蛋白表达,下调VEGF-A、Akt蛋白表达。结论牙帕汤通过调控MAPK通路而抑制肿瘤增长。通关藤中C21甾体化合物11α-O-2-Methylbutyryl-12β-O-2-benzoyltenacigenin B通过PI3K-AKT信号通路发挥抗肿瘤作用。推断CDKN2A、EGFR、PIK3CA、TP53其中一个或多个基因也可能参与了该化合物抗肺癌作用的调控作用。
张厚盼[9]（2021）在《不可逆型表皮生长因子受体抑制剂的构建及大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR研究》文中研究表明对于恶性肿瘤,手术治疗只是切除局部病灶,不能从根源上改变整体的身体状态;多数化疗药物的选择性很低,对身体内正常细胞尤其是增殖迅速的细胞也会产生极大的毒害。因此,开发高效、高亲和力、副作用低的靶向药物具有重要意义。EGFR在细胞周期中起重要作用,与细胞生长、增殖、迁移有关。EGFR在许多种肿瘤细胞中都有过表达,如非小细胞肺癌、前列腺癌、胰岛癌、结肠癌、头颈癌和胶质细胞瘤等。因此,抑制EGFR的活性,可以阻止其发生磷酸化和信号传导,起到多种途径的抗肿瘤作用,也能提高放化疗的治疗效果。本课题的理论基础是计算机辅助药物设计,根据EGFR的结构特点,以阿法替尼为先导化合物,设计并合成了20个丙烯酸类配体化合物。反应条件温和、操作简便,所合成的目标化合物均通过核磁共振氢谱、红外光谱、核磁共振碳谱、质谱进行结构确认,并且经过查询未见文献报道的全新化合物。对目标化合物进行初步活性筛选,发现化合物1c、2e、1e、2d表现出较好的活性,都达到微摩尔级别,分别为10.17ng/ml、7.86 ng/ml、9.15 ng/ml、9.90 ng/ml,其中化合物2e的IC50值与阳性对照药吉非替尼（8.14 ng/ml）相近,进一步对这四种活性较好的化合物进行分子对接,发现目标化合物主要通过共价键和疏水作用与受体氨基酸残基相结合发挥抗肿瘤活性。这个结果也逆向证明了设计思路的合理性,为以后设计并合成出选择性更高、活性更好的配体化合物提供了新思路。自上世纪二维定量构效关系（2D-QSAR）出现以来,定量构效关系经历了三维、四维的演变过程。四维定量构效关系通过分子动力学模拟,为每个化合物生成构象系综轮廓（CEPs）,然后计算一组分子的3D描述子。这种方法弥补了二维定量构效关系存在的结果不够直观、很难找到新化合物的量化参数等缺点,与此同时打破了三维定量构效关系的局限性,结合了三维定量构效关系的优势。本研究首次报道了CB2大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR和3D-QSAR模型。
褚小磊[10]（2021）在《槲皮素对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜VEGFA表达影响及血管新生靶点筛选》文中研究指明目的该研究旨在探索槲皮素（quercetin,QUE）对胶原诱导性关节炎（collageninduced arthritis,CIA）大鼠的抗血管新生作用,并筛选关键的靶点以及预测潜在的机制。方法采用牛Ⅱ型胶原（CⅡ）和不完全弗氏佐剂（IFA）建立大鼠CIA模型。随机分为正常对照（control）组、CIA组、槲皮素（QUE）组,每组6只,从初次免疫第14天至第35天,QUE组给予槲皮素（150 mg/kg）灌胃,control组与CIA组分别给予等体积的0.05%DMSO灌胃。测定关节炎评分、体重、足爪体积。HE染色评价炎性关节的组织病理学变化。采用免疫组织化学（IHC）检测CD34、低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor a,VEGFA）在关节滑膜组织中的表达情况,同时半定量分析滑膜微血管密度。蛋白免疫印迹（Western blotting）检测CD34、VEGFA在关节滑膜组织中的表达变化。酶联免疫吸附实验（ELISA）检测CIA大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-17等细胞因子表达变化。为了进一步探索槲皮素发挥抗RA血管新生的潜在机制,网络药理学（Network Pharmacology）方法被应用。从TCMSP数据库下载槲皮素ADME属性值。从公共数据库中获得了槲皮素潜在靶标以及RA的相关靶点,通过R软件及R包分析获取槲皮素和RA重叠基因并创建药物靶点网络。通过String数据库分析蛋白-蛋白质相互作用（protein-protein interactions,PPI）网络,使用Cytoscape软件及其插件Cyto NCA可视化PPI网络,并依据多中心度进行拓扑分析,筛选核心基因。最后采用R软件对重叠基因进行基因本体论（Gene Ontology,GO）和《京都议定书》的基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）途径富集分析。预测了潜在的靶标和信号传导路径。结果初次免疫14天后,与正常对照组比较,CIA组大鼠关节炎评分和足爪体积均升高（均P<0.01）,体重降低（P<0.05）;与CIA组比较,QUE组大鼠关节炎评分和足爪体积均降低（均P<0.05）,体重无明显差异。QUE组与CIA组较,大鼠滑膜炎性细胞浸润、滑膜增生、血管翳、软骨侵蚀均减轻（所有P<0.05）。与Control组比较,CIA大鼠关节滑膜组织中的微血管密度,CD34、VEGFA、HIF-1α的表达以及大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-17表达均升高（均P<0.01）,与CIA组比较,QUE组大鼠关节滑膜组织中的微血管密度,CD34、VEGFA、HIF-1α的表达以及大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-17表达均降低（均P<0.05）。通过全面的网络药理学分析,槲皮素口服生物利用度（OB）值≥30%,类药性（DL）值≥0.18性质,超过ADME一般筛选活性化合物的标准。从数据库中预测了184个潜在靶标基因。通过PPI网络分析以及多中心度筛选,得到10个显着的靶基因,分别为SRC、IL-6、MAPK1、HSP90AA1、TP53、JUN、EGFR、TNF、VEGFA和RELA。通过富集分析,发现槲皮素主要通过8种信号转导途径与RA血管新生相关,包括VEGF、HIF-1、PI3K、Akt、Apelin、MAPK、Erb B、FAK、Ras信号通路。结论1.槲皮素减轻CIA大鼠关节炎症、滑膜增生、血管翳形成和骨质破坏,提高对关节软骨和骨的保护作用;2.槲皮素可能通过抑制CIA大鼠关节滑膜VEGFA的表达发挥抗血管新生作用;3.网络药理学研究显示,在槲皮素抗RA血管新生的过程中,HIF-α、VEGF、MAPK1、PI3K/AKT、FAK/SRC信号通路可能发挥着关键作用。
二、硒化合物与EGFR/MAPK信号传导相关性的初步研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、硒化合物与EGFR/MAPK信号传导相关性的初步研究（论文提纲范文）
（1）基于优化算法的痰瘀同治方抗心肌缺血再灌注损伤分子网络机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 文献综述 |
| 综述一 中医药抗心肌缺血再灌注损伤的研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 中药复方的网络药理学研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述三 网络药理学算法在中医药领域的应用现状 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 临床研究 |
| 1 痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制 |
| 1.1 MI/RI靶点的收集与整理 |
| 1.2 痰瘀同治方中药活性成分及其靶点的收集与整理 |
| 1.3 痰瘀同治方中药活性成分抗MI/RI的核心靶点的筛选 |
| 1.4 构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”分子网络并计算中药活性成分的网络效力值 |
| 1.5 痰瘀同治方抗MI/RI核心靶点的富集分析 |
| 1.6 小结 |
| 2 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法 |
| 2.1 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法的基本原理与优势 |
| 2.2 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法的公式 |
| 2.3 小结 |
| 3 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法的痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制 |
| 3.1 基于优化算法构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”的核心网络 |
| 3.2 基于优化算法构建痰瘀同治方“中药活性成分-靶点-MI/RI”的核心网络靶点的富集分析 |
| 3.3 小结 |
| 4 对平均最短路径偏向的重启随机游走算法的验证 |
| 4.1 痰瘀同治方核心中药活性成分与MI/RI关键靶点的分子对接 |
| 4.2 应用优化算法前后痰瘀同治方抗MI/RI靶点数量及富集分析路径的对比 |
| 4.3 基于优化算法的痰瘀同治方抗MI/RI靶点富集分析结果与课题组前期研究结果的对比 |
| 4.4 小结 |
| 5 痰瘀同治方祛痰中药组/化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制 |
| 5.1 痰瘀同治方祛痰中药组抗MI/RI的分子网络机制 |
| 5.2 痰瘀同治方化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制 |
| 讨论 |
| 1 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法 |
| 1.1 有偏向的重启随机游走算法中对偏向概率参数的筛选 |
| 1.2 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法与其它算法的对比与分析 |
| 1.3 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法与随机游走算法的对比与分析 |
| 1.4 基于平均最短路径偏向的重启随机游走算法的适用性及其不足 |
| 2 痰瘀同治方抗MI/RI的核心中药活性成分及其核心中药 |
| 3 痰瘀同治方、本方祛痰中药组和本方化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制的对比与分析 |
| 3.1 痰瘀同治方与本方祛痰中药组共同抗MI/RI的分子网络机制 |
| 3.2 痰瘀同治方与本方化瘀中药组共同抗MI/RI的分子网络机制 |
| 3.3 痰瘀同治方、本方祛痰中药组和本方化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制的对比研究 |
| 4 痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制 |
| 4.1 痰瘀同治方抗MI/RI的分子网络机制 |
| 4.2 痰瘀同治方祛痰中药组抗MI/RI的分子网络机制 |
| 4.3 痰瘀同治方化瘀中药组抗MI/RI的分子网络机制 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附录 |
（2）基于网络药理学探讨开心解郁颗粒炎症信号通路调控抗抑郁效应机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词表 |
| 第一部分 文献研究 |
| 第一章 基于web of science和Citespace探讨抑郁症病理机制的文献计量学分析 |
| 1 数据与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二章 基于Citespace V的中医药治疗抑郁症研究热点及研究趋势的科学计量学分析 |
| 1 数据与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 实验研究 |
| 前言 |
| 第一章 基于网络药理学联合分子对接的开心解郁颗粒抗抑郁机制研究 |
| 1 数据与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二章 开心解郁颗粒通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达发挥抗抑郁效应的动物研究 |
| 第一节 开心解郁颗粒在CUMS诱导小鼠中通过减轻神经炎症改善抑郁样行为的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料 |
| 3 方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第二节 开心解郁颗粒在LPS诱导小鼠中抑制TLR4减轻神经炎症的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料 |
| 3 方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第三节 开心解郁颗粒在CUMS诱导小鼠中通过PI3K-AKT通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料 |
| 3 方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第四节 开心解郁颗粒通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第三章 开心解郁颗粒主要成分通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的细胞研究 |
| 第一节 人参皂苷Rg1通过PI3K-AKT-FoxO1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料 |
| 3 方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第二节 柴胡皂苷d通过PI3K-AKT -FoxO1通路抑制TLR4表达减轻神经炎症的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料 |
| 3 方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第三部分 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 附录 |
| 中医药科技查新报告书 |
（3）基于代谢/蛋白组学及网络药理学研究补阴补阳剂的抗衰老作用（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 文献综述 |
| 一、代谢组学、蛋白质组学和网络药理学技术及应用 |
| 二、衰老的研究进展 |
| 三、六味地黄丸、金匮肾气丸调节衰老的研究进展 |
| 第二部分 基于UPLC-Q-TOF/MS技术的代谢组学研究 |
| 一、血浆代谢组学 |
| 1 实验方案 |
| 2 小鼠血浆代谢物质分析 |
| 3 补阴(六味地黄丸)、补阳(金匮肾气丸)方剂对衰老小鼠血浆代谢物的调节 |
| 二、脾组织代谢组学 |
| 1 实验方案 |
| 2 小鼠脾组织代谢物质分析 |
| 3 补阴、补阳方剂对衰老小鼠脾组织代谢物的调节 |
| 三、肾组织代谢组学 |
| 1 实验方案 |
| 2 小鼠肾组织代谢物质分析 |
| 3 补阴(六味地黄丸)、补阳(金匮肾气丸)剂对衰老小鼠肾组织代谢物的调节 |
| 第三部分 基于iTRAQ的定量蛋白质组学技术探究补阴补阳方剂对自然衰老小鼠的调节作用 |
| 一、实验方案 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 LC-MS/MS分析条件 |
| 4 蛋白定性和定量分析 |
| 二、实验结果 |
| 1 蛋白定量结果 |
| 2 聚丙烯酰胺凝胶电泳检测结果 |
| 3 质谱分析结果 |
| 4 数据分析结果 |
| 5 六味地黄丸对衰老相关差异蛋白的调节分析 |
| 6 金匮肾气丸对衰老相关差异蛋白的调节分析 |
| 三、小结 |
| 第四部分 基于网络药理学方法结合分子对接技术探究补阴补阳方剂抗衰老的作用机制 |
| 第一节 六味地黄丸抗衰老作用机制的网络药理学研究 |
| 第二节 金匮肾气丸抗衰老作用机制的网络药理学研究 |
| 第三节 采用分子对接技术分析补阴、补阳方剂抗衰老作用机制 |
| 第五部分 讨论 |
| 一、衰老进程中代谢物质和蛋白变化 |
| 1 不同组织样本中衰老代谢标志物及通路的差异比较 |
| 2 不同性别衰老小鼠肝组织中蛋白的变化比较 |
| 二、比较六味地黄丸、金匮肾气丸对衰老相关代谢标志物和差异蛋白的调节 |
| 1 六味地黄丸、金匮肾气丸对衰老相关代谢标志物的调节 |
| 2 六味地黄丸、金匮肾气丸调节衰老相关蛋白及通路的比较分析 |
| 3 六味地黄丸、金匮肾气丸调节衰老相关代谢标志物及蛋白的联合分析 |
| 第六部分 结论 |
| 参考文献 |
| 创新点说明 |
| 致谢 |
| 博士在读期间发表的论文 |
| 个人简历 |
（4）基于网络药理学的白僵蚕治疗瘢痕的分子通路机理研究和临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 白僵蚕治疗瘢痕疾病的分子通路机理研究 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文二 白僵蚕制剂治疗肛瘘术后创面的临床疗效 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 瘢痕疾病的中西医治疗进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（5）基于整合大数据的丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征上市后评价研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 丹参类注射剂治疗心血管疾病系统评价/Meta分析研究现状 |
| 综述二 丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征作用机制研究现状 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 网状Meta分析与生物信息学研究 |
| 一、基于网状Meta分析的丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征临床评价研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 二、基于生物信息学的急性心肌梗死关键差异基因研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 技术路线图 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 三、基于生物信息学的急性心肌梗死与不稳定型心绞痛关键差异基因研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 技术路线 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 四、基于网络药理学的丹红注射剂治疗急性心肌梗死机制研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 技术路线 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 五、基于网络药理学的丹红注射剂治疗不稳定型心绞痛机制研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 技术路线 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（6）靶向EGFR或TEAD抑制剂的设计合成及活性研究（论文提纲范文）
| 附录1(英文缩略词表) |
| 附录2(测试化合物) |
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一部分 EGFR抑制剂的筛选和活性评价 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一系列蝶啶衍生物的体外抗增殖活性的体外抗增殖活性 |
| 2.2 化合物7m的EGFR信号转导抗增殖活性 |
| 2.3 化合物7m的分子对接结果 |
| 3 分析与讨论 |
| 第二部分 TEAD选择性共价抑制剂的设计与合成 |
| 1.实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 TEADs亚型的序列对比 |
| 2.2 基于化合物DC-TEADin02及棕榈酸的骨架跃迁 |
| 2.3 化合物ZZM-3-2药物化学优化与初步构效关系分析 |
| 2.4 化合物ZZM-3-2的棕榈酰化体外酶活实验和亚型选择性评估 |
| 3 药物化学实验 |
| 本文小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述1 EGFR及其靶向抑制剂的研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述2 Hippo信号通路及其抑制剂研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（7）猪肺泡巨噬细胞M1/M2型极化过程中mRNA与lncRNA的表达谱研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究问题的由来 |
| 1.2 文献综述 |
| 1.2.1 巨噬细胞概述 |
| 1.2.1.1 单核吞噬细胞系统的历史观点 |
| 1.2.1.2 巨噬细胞 |
| 1.2.1.3 巨噬细胞极化 |
| 1.2.1.4 肺泡巨噬细胞 |
| 1.2.2 LncRNA的研究进展 |
| 1.2.2.1 LncRNA特征与生物学功能 |
| 1.2.2.2 LncRNA在免疫细胞中的研究进展 |
| 1.2.2.3 LncRNA在极化中的研究现状 |
| 1.3 研究的目的和意义 |
| 第2章 材料方法 |
| 2.1 技术路线 |
| 2.2 材料 |
| 2.2.1 试验动物 |
| 2.2.2 主要试验试剂 |
| 2.2.3 主要试验仪器 |
| 2.2.4 主要生物学软件和数据库 |
| 2.3 方法 |
| 2.3.1 猪肺泡巨噬细胞(PAMs)的体外分离 |
| 2.3.2 细胞培养与极化诱导 |
| 2.3.3 mRNA与lncRNA分析 |
| 2.3.3.1 质量控制 |
| 2.3.3.2 lncRNA分析 |
| 2.3.3.3 基因表达水平的定量 |
| 2.3.3.4 差异表达分析 |
| 2.3.3.5 基因功能注释和富集分析 |
| 2.3.3.6 PPI(蛋白质相互作用) |
| 2.3.3.7 lncRNA共表达趋势分析 |
| 2.3.4 mRNA与lncRNA的qRT-PCR分析 |
| 2.3.4.1 RNA提取与cDNA合成 |
| 2.3.4.2 qRT-PCR检测所选分子的表达水平 |
| 第3章 结果与分析 |
| 3.1 猪肺泡巨噬细胞极化转录组学分析 |
| 3.1.1 总RNA质量 |
| 3.1.2 测序数据的质量控制 |
| 3.1.3 样品聚类分析 |
| 3.1.4 差异表达基因 |
| 3.1.5 差异表达基因的功能注释和富集分析 |
| 3.1.5.1 M1极化亚型与M0对照组差异基因GO分析 |
| 3.1.5.2 M2极化亚型与M0对照组差异基因GO分析 |
| 3.1.6 差异表达基因KEGG分析 |
| 3.1.6.1 M1极化亚型与M0对照组差异基因KEGG分析 |
| 3.1.6.2 M2极化亚型与M0对照组差异基因KEGG分析 |
| 3.1.7 差异表达基因蛋白互作网络 |
| 3.1.8 M1极化亚型各时间点的转录组比较 |
| 3.1.9 M2极化亚型各时间点的转录组比较 |
| 3.2 猪肺泡巨噬细胞极化相关的长链非编码RNA鉴定 |
| 3.2.1 LncRNA鉴定与基本特征分析 |
| 3.2.2 猪肺泡巨噬细胞极化相关lncRNA差异表达情况 |
| 3.2.3 差异表达lncRNA共表达趋势分析 |
| 3.2.4 共差异表达lncRNA靶向基因的GO和KEGG富集分析 |
| 3.3 猪肺泡巨噬细胞样品mRNA和lncRNA表达量验证 |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 猪肺泡巨噬细胞极化刺激程序的时间点选择 |
| 4.2 猪肺泡巨噬细胞M1型极化中差异表达基因GO分析 |
| 4.3 猪肺泡巨噬细胞M2型极化中差异表达基因GO分析 |
| 4.4 猪肺泡巨噬细胞M1型极化中差异表达基因KEGG分析 |
| 4.5 猪肺泡巨噬细胞M2型极化中差异表达基因KEGG分析 |
| 4.6 猪肺泡巨噬细胞M1型极化各时间点共有的差异表达基因 |
| 4.7 猪肺泡巨噬细胞M2型极化各时间点共有的差异表达基因 |
| 4.8 猪肺泡巨噬细胞极化相关的长链非编码RNA |
| 第5章 全文小结 |
| 5.1 本研究的主要结论 |
| 5.2 本研究的创新点与特色 |
| 5.3 本研究的不足 |
| 5.4 下一步计划 |
| 参考文献 |
| 研究生期间发表成果 |
| 致谢 |
（8）傣药牙帕汤抗肺癌作用及化学成分研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照及英文缩写词表 |
| 第一章 绪论 |
| 第一节 肺癌的研究进展 |
| 1.1.1 肺癌的病理学特征 |
| 1.1.2 肺癌的流行病学调查 |
| 1.1.3 PI3K-AKT信号通路抗肺癌作用机制 |
| 1.1.4 MAPK信号通路抗肺癌作用机制 |
| 第二节 傣药牙帕汤研究进展 |
| 1.2.1 通关藤化学成分和抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.2.2 白花蛇舌草化学成分和抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.2.3 鱼腥草化学成分和抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.2.4 枇杷叶化学成分和抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.2.5 薏苡仁化学成分和抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.2.6 猪苓化学成分和抗肿瘤作用研究进展 |
| 第二章 基于网络药理学和分子对接探索傣药牙帕汤抗肺癌的潜在作用机制 |
| 第一节 实验方法 |
| 2.1.1 实验仪器、材料 |
| 2.1.2 牙帕汤化学成分的收集 |
| 2.1.3 有效成分的筛选及作用靶点的预测 |
| 2.1.4 肺癌-牙帕汤相关靶点的筛选 |
| 2.1.5 蛋白质相互作用(PPI)网络的构建 |
| 2.1.6 潜在靶点的生物学过程(GO)分析及通路(KEGG Pathway)富集分析 |
| 2.1.7 分子对接 |
| 2.1.8 体内抗肺癌研究 |
| 2.1.9 HE染色 |
| 2.1.10 TUNEL检测 |
| 2.1.11 Western Blot检测 |
| 2.1.12 数据分析 |
| 第二节 实验结果 |
| 2.2.1 牙帕汤活性化学成分、活性成分及潜在靶点的收集和筛选 |
| 2.2.2 牙帕汤-肺癌相关靶点的筛选 |
| 2.2.3 PPI网络构建 |
| 2.2.4 GO分析和KEGG分析结果 |
| 2.2.5 分子对接验证 |
| 2.2.6 体内抗肺癌实验验证 |
| 2.2.7 牙帕汤抑制MAPK通路相关蛋白的表达 |
| 2.2.8 本章小结 |
| 第三章 通关藤C21甾体类化学成分的分离鉴定 |
| 第一节 通关藤化学成分的分离 |
| 3.1.1 实验仪器、材料及试剂 |
| 3.1.2 提取分离 |
| 第二节 实验结果 |
| 3.2.1 化合物的结构鉴定 |
| 3.2.2 本章小结 |
| 第四章 通关藤C21甾体促进非小细胞肺癌凋亡与作用机制研究 |
| 第一节 实验材料及实验方法 |
| 4.1.1 实验仪器、材料及试剂 |
| 4.1.2 实验方法 |
| 第二节 实验结果 |
| 4.2.1 通关藤分离化合物抑制肺癌细胞增殖 |
| 4.2.2 凋亡分析 |
| 4.2.3 活性化合物、肺癌靶点预测 |
| 4.2.4 KEGG通路富集分析 |
| 4.2.5 化合物8抑制PI3K-AKT信号通路相关蛋白表达 |
| 4.2.6 本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
（9）不可逆型表皮生长因子受体抑制剂的构建及大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一部分 不可逆型EGFR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 第1章 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 |
| 1.1 蛋白酪氨酸激酶 |
| 1.2 受体酪氨酸激酶 |
| 1.3 非受体酪氨酸激酶 |
| 1.4 EGFR蛋白酪氨酸激酶 |
| 1.4.1 EGFR酪氨酸激酶的结构 |
| 1.4.2 EGFR蛋白酪氨酸激酶活化机制及其信号传导途径 |
| 1.5 以EGFR为靶点的药物研究进展 |
| 1.5.1 单克隆抗体 |
| 1.5.2 小分子EGFR蛋白酪氨酸激酶抑制剂 |
| 第2章 设计目标化合物 |
| 2.1 目标化合物的设计思路 |
| 2.1.1 设计策略 |
| 2.1.2 分子对接 |
| 2.2 目标化合物的合成 |
| 第3章 合成目标化合物 |
| 3.1 仪器与试剂 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 试剂 |
| 3.2 合成部分 |
| 3.2.1 中间产物的合成通法 |
| 3.2.2 目标化合物的合成通法 |
| 3.3 目标化合物的结构表征和波谱数据 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 目标化合物的活性评价 |
| 4.1 原理 |
| 4.2 材料与试剂 |
| 4.3 方法 |
| 4.4 结果及初步活性评价 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 CB_2大麻素受体反向激动剂的3D-QSAR、4D-QSAR研究 |
| 第1章 概述 |
| 第2章 建立模型的方法 |
| 2.1 化合物的结构及活性值 |
| 2.2 建立4D-QSAR的方法 |
| 2.3 建立3D-QSAR的方法 |
| 第3章 模型计算的结果以及讨论 |
| 3.1 4D-QSAR的结果 |
| 3.2 应用域的验证 |
| 3.3 3D-QSAR的结果 |
| 3.4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 目标化合物IR、~1H-NMR、~(13)C-NMR、ESI-MS图谱 |
| 攻读硕士期间的研究成果 |
| 综述 表皮生长因子受体抑制剂耐药机制的研究进展 |
| 参考文献 |
（10）槲皮素对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜VEGFA表达影响及血管新生靶点筛选（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 槲皮素对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜VEGFA的影响 |
| 1 引言 |
| 2 材料和方法 |
| 3 结果 |
| 4.讨论 |
| 第二部分 基于网络药理学研究类风湿性关节炎血管新生靶点 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 A 英语缩略语对照表 |
| 附录 B 主要试剂配制方法 |
| 附录 C 个人简历及攻读学位期间已发表论文 |
| 附录 D 综述 槲皮素治疗类风湿性关节炎最新进展 |
| 参考文献 |
四、硒化合物与EGFR/MAPK信号传导相关性的初步研究（论文参考文献）
- [1]基于优化算法的痰瘀同治方抗心肌缺血再灌注损伤分子网络机制研究[D]. 高宏杰. 中国中医科学院, 2021(02)
- [2]基于网络药理学探讨开心解郁颗粒炎症信号通路调控抗抑郁效应机制研究[D]. 徐曼曼. 中国中医科学院, 2021(02)
- [3]基于代谢/蛋白组学及网络药理学研究补阴补阳剂的抗衰老作用[D]. 王燕. 黑龙江中医药大学, 2021(01)
- [4]基于网络药理学的白僵蚕治疗瘢痕的分子通路机理研究和临床研究[D]. 李娜. 辽宁中医药大学, 2021(02)
- [5]基于整合大数据的丹参类注射剂治疗急性冠脉综合征上市后评价研究[D]. 郭思宇. 北京中医药大学, 2021
- [6]靶向EGFR或TEAD抑制剂的设计合成及活性研究[D]. 张泽敏. 福建医科大学, 2021(02)
- [7]猪肺泡巨噬细胞M1/M2型极化过程中mRNA与lncRNA的表达谱研究[D]. 吴雅兰. 华中农业大学, 2021
- [8]傣药牙帕汤抗肺癌作用及化学成分研究[D]. 康力维. 中央民族大学, 2021(12)
- [9]不可逆型表皮生长因子受体抑制剂的构建及大麻素受体反向激动剂的4D-QSAR研究[D]. 张厚盼. 南昌大学, 2021(01)
- [10]槲皮素对胶原诱导性关节炎大鼠滑膜VEGFA表达影响及血管新生靶点筛选[D]. 褚小磊. 蚌埠医学院, 2021(01)