一、迟发性染色体显性遗传性聋一家系（论文文献综述）
郭文聪,董冰子,张瑞晓,刘志英,辛卿,石晓梦,韩玥,郎艳华,赵向忠,蔡琰,尤青青,孙艳,杜华晟,邵乐平[1]（2021）在《原发性远端肾小管酸中毒患者的基因突变分析和临床表型研究》文中研究指明目的对原发性远端肾小管酸中毒（distal renal tubular acidosis,dRTA）患者进行基因突变分析和基因型-表型相关性研究,以提高对该病的认识和理解。方法通过Sanger测序或全外显子组测序的方法对2010年4月至2020年9月青岛大学附属医院和青岛大学附属市立医院确诊的来自37个家系的44例原发性dRTA患者进行致病基因突变分析,根据2015年美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）的分类标准和指南评估变异致病性。总结患者的临床特点,并进行基因型和表型的关联研究。结果 44例dRTA患者共确定SLC4A1基因7个变异,ATP6V0A4基因17个变异,ATP6V1B1基因15个变异,其中新增11个新变异;根据ACMG指南,39个变异中致病性、可能致病性和良性变异分别为22、16和1个。9例患者是SLC4A1基因突变导致的常染色体显性遗传dRTA,4例患者为SLC4A1基因突变导致的常染色体隐性遗传dRTA合并东南亚卵圆形红细胞增多症并伴有贫血,14例和8例患者分别为ATP6V0A4基因和ATP6V1B1基因突变导致的常染色体隐性遗传dRTA,2例患者不符合常染色体隐性遗传模式仅携带1个ATP6V1B1杂合突变,7例患者检测结果为阴性。43例患者均为完全性dRTA,1例患者为不完全性dRTA。ATP6V0A4基因和ATP6V1B1基因突变导致患者感音神经性耳聋的患病率分别为2/14和6/10。成人、儿童和婴幼儿慢性肾脏病的发生频率分别为4/4、2/4、1/36。经以枸橼酸钾钠合剂为基础的药物治疗后,大部分患儿的生长发育（28/40）和电解质紊乱（41/44）得到明显改善。结论本研究44例原发性dRTA共发现3个致病基因SLC4A1、ATP6V0A4、ATP6V1B1的39个变异位点,其中11个为新变异。dRTA人群基因型和表型密切相关。经恰当的治疗后,大部分患者的病情获得改善。本研究丰富了人类基因突变数据库,将为dRTA人群的遗传咨询和诊治提供有益的借鉴。
徐德超,梅长林[2]（2020）在《多囊肾病的临床实践指南》文中指出多囊肾病（polycystic kidney disease,PKD）是由基因突变所导致的一类遗传性肾病,按其遗传方式又分为常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）和常染色体隐性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD）。该病的主要病理特点是肾脏囊肿进行性增大、增多,破坏正常的肾脏结构,最终导致终末期肾病（end stage renal disease,ESRD）,患者只能依靠透析或肾移植维持生命。我们在参考国内外本领域的基础研究、临床研究和相关指南共识的基础上,结合中国人群的实际情况编写了该项指南,旨在总结多囊肾病的医学遗传学知识和临床处置要点,以提高临床医师的认识水平,为该病的诊治提供规范化建议。
荆欣欣[3]（2019）在《以肾病综合征样表现起病的Alport综合征1例并基因分析》文中认为目的:收集1例Alport综合征患儿及其家系的临床资料,并对患儿及其亲属进行基因检测分析,提高对该病的认识。方法:选择1例经肾脏穿刺活检病理检查确诊为Alport综合征的患儿为研究对象,详细收集患儿及其家庭成员的临床资料并随访8年;应用二代测序对患儿及其直系亲属进行Alport综合征相关基因测序,并用一代测序技术验证发现的突变。结果:（1）女性患儿,3岁4个月,11个月起病,以肉眼血尿和大量蛋白尿为主要临床表现,临床诊断为原发性肾病综合征（肾炎型）,无视力及听力受损表现;（2）患儿接受足量糖皮质激素（按强的松计算2mg/kg.d）治疗6周、甲泼尼龙冲击治疗3次,病情无缓解,按激素耐药型肾病综合征先后给予环孢素A治疗6个月和环磷酰胺冲击治疗9月余,病情始终未达缓解;（3）肾脏活检病理光镜检查显示肾小球节段系膜增生性病变;电镜检查显示基底膜致密层明显分层、撕裂,呈典型“花边样”改变,超微结构观察符合Alport综合征;免疫荧光显示Ⅳ型胶原染色示肾小球基底膜区α3、α5链缺失,肾小管基底膜区α3链缺失,高度怀疑Alport综合征;（4）基因检测结果显示患儿COL4A4基因存在c.1715delG杂合突变,为移码突变。该突变遗传自父系。（5）患儿父亲和祖母均为COL4A4基因c.1715delG杂合突变,父亲37岁时发现镜下血尿,祖母58岁时发现蛋白尿伴轻度肾功能损害,均无眼部和听力异常。结论:（1）根据患儿临床表现、肾脏病理检查结果,诊断为Alport综合征无疑;（2）该病例发现的COL4A4基因c.1715delG突变为首次发现。根据患儿家族性发病情况及基因检测结果,可明确其遗传方式为常染色体显性遗传;（3）COL4A4基因c.1715delG突变导致Alport综合征临床表型存在较大变异。
王翠[4]（2019）在《肾结石/肾钙质沉积症遗传及非遗传病因探讨》文中提出第一部分肾结石/肾钙质沉积症非遗传病因探讨—继发于干燥综合征的肾小管酸中毒目的:肾结石/肾钙质沉积症（Nephrolithiasis,NL/Nephrocalcinosis,NC）是一大类包括遗传性与非遗传性病因的疾病。本部分旨在探究继发于原发性干燥综合征（primary Sjogren’s syndrome,p SS）的肾小管酸中毒（renal tubular acidosis,RTA）在NL/NC形成中的影响,以期加强对NL/NC的非遗传性病因的理解。方法:在2015年1月至2018年12月于我院明确诊断为原发性干燥综合征（p SS）的患者中,选取p SS合并RTA或者p SS合并NL/NC或者p SS合并RTA及NL/NC的患者共计38例,其中p SS+RTA组共7例,p SS+NL/NC组共22例,p SS+RTA+NL/NC组共9例。回顾性分析纳入的各组病例在我院分别被同时诊断为p SS+RTA、p SS+NL/NC、p SS+RTA+NL/NC的时间节点的临床资料,包括年龄、性别、临床表现、生化指标及治疗干预等信息。对所有患者进行末次随访相关资料的统计,包括生化指标、RTA或NL/NC的改善及肾功能的进展。并单独报道2例具有NC典型影像学特征的p SS患者。结果:在38例患者中,16（7+9）例p SS+RTA及p SS+RTA+NL/NC两组患者均表现为典型的远端肾小管酸中毒（distal renal tubular acidosis,d RTA）,余22例p SS+NL/NC组患者均无明显的代谢性酸中毒表现。p SS+RTA、p SS+NL/NC、p SS+RTA+NL/N三组患者之间性别和年龄分布无差异。p SS可早于、晚于RTA或NL/NC的确诊时间,或者与RTA或NL/NC的确诊时间节点相同。其中p SS先于RTA或NL/NC诊断的间隔时间范围是8个月13年,平均间隔时间为（5.3±1.7）年;p SS后于RTA或NL/NC诊断的间隔时间是17年,平均间隔时间为（4.5±0.9）年。继发于p SS的RTA患者中NL/NC形成的比例为56.25%（9/16）。p SS+NL/NC组与p SS+RTA+NL/NC组合并NL或NC的比例无明显差异。三组患者之间的血p H、HCO3-、血钾、血氯、血磷存在一定程度的差异,血钠、血镁、血钙、血肌酐、血尿酸及尿p H在三组之间均未见明显差异。三组患者中均存在不同程度和类型的肾脏损害,包括血尿、蛋白尿、NL/NC的形成及肾功受损。病因治疗之外,补钾、碱化治疗基本可以纠正酸中毒表现,总体来说,大部分患者预后相对较好。2例有NC典型影像学特征的患者（分别为p SS+RTA+NL/NC组和p SS+NL/NC组）,其p SS的确诊分别早于和晚于NC被发现的时间,时间间隔分别是10年和7年,其中pSS+NL/NC组患者最终出现重度骨质疏松。结论:RTA或NL/NC的出现可能早于或晚于p SS的诊断,或与其同时发生,诊断顺序不呈必然联系。本研究中继发于p SS的RTA患者中NL/NC形成的比例为56.25%（9/16）。p SS+NL/NC组虽未表现出明显的代谢性酸中毒,但存在该组患者合并不完全性d RTA的可能,尚需NH4Cl试验进一步明确。第二部分肾结石/肾钙质沉积的遗传病因探讨目的:肾结石/肾钙质沉积症（NL/NC）是一大类可由单基因遗传病导致的疾病。本部分旨在通过探讨原发性d RTA和Bartter综合征（Bartter Syndrome,BS）中NL/NC的特点,以期探究遗传性因素在NL/NC中的影响。方法:选取本研究组既往收集的已经诊断明确的21例原发性d RTA患者和9例I型Bartter Syndrome（BS1）患者,上述患者均经临床表现和/或基因检测证实诊断。整理并分析上述患者的临床表现及生化、影像学信息等资料。结果:19例（19/21）d RTA患者被证实存在确切的致病突变,其中SLC4A1基因突变患者7例（7/19）,ATP6V0A4基因突变患者7例（7/19）,ATPV1B1基因突变患者5例（5/19）,余2例未发现相关的致病突变。20例（20/21）出现p H降低（7.24±0.06）,21例均出现血HCO3-降低（13.02±4.30 mmol/L）、尿液p H>6.0（7.64±0.59）。17例（17/21）出现血钾降低。共有19例（19/21,90.48%）原发性d RTA患者经泌尿系统超声整证实存在NL/NC,其中在SLC4A1基因突变患者中的比例是71%（5/7）,在ATP6V0A4（7/7）和ATP6V1B1（5/5）基因突变患者及未发现突变患者（2/2）中的比例均为100%,不同致病基因突变患者中NL/NC的发生率无明显差异（P>0.05）。共有4例（4/21）患者合并佝偻病。除外1例患者治疗不及时,后进展至ESRD,其余患者均经枸橼酸合剂及补钾等治疗后恢复良好。在9例BS1患者中,8例（8/9）表现为出生前BS（antenatal BS,a BS）。除1例患者血p H处于正常范围内之外,其余所有患者均表现为代谢性碱中毒（CO2CP:31.4±3.6mmol/L）;9例（9/9）均表现为低血氯（93.4±3.3 mmol/L）,并伴有肾素及醛固酮水平的升高。5例（5/9）存在低钠血症,7例（7/9）出现低血钾,7例（7/9）尿钾/尿肌酐升高,4例（4/9）尿钙/尿肌酐水平升高,6例（6/9,66.67%）BS1患者经泌尿系统超声证实存在双侧NC。合并NC与未合并NC两组间血p H、CO2CP、血钠、血钾、血氯、尿钙/尿肌酐及肾素活性未见明显差异（P>0.05）。结论:原发性d RTA患者合并NC的概率较高,本研究组总体概率为90.48%（19/21）,但NL/NC发生率在不同致病基因突变患者中无明显差异。BS1患者合并NL/NC的概率为66.7%（6/9）;尿钙/尿肌酐对于BS1患者是否合并NL/NC的指导性较差。
李叶娴[5]（2019）在《一个MYH9基因新突变家系的遗传学特征及临床表现》文中进行了进一步梳理目的本研究的第一部分借助基因测序技术帮助遗传性耳聋家系查清致聋原因,提前让人们采取预防措施以及提供生育指导;第二部分通过收集一个耳聋大家系的病史资料,深究其遗传学特征、临床表型及听力学特征分析,并定位该家系可能的致聋基因突变位点。方法第一部分是选择2017年9月-2019年3月于我院门诊的9个遗传性耳聋家系,采集先证者及其家系成员的外周静脉血并提取脱氧核酸核糖（Deoxyribonucleic acid,DNA）,应用第二代测序法或sanger测序法对这9个家系进行测序;第二部分是选取9个家庭中一个耳聋家系进行进一步的探究。首先通过询问病史,对一个耳聋家族成员进行患病分布了解,画出遗传系谱图并分析可能存在的遗传方式。详细调查耳聋患者的发病过程,并进行相关检查,包括耳鼻喉科专科检查、听力学检查、实验室检查、影像学检查等。对部分未患病的直系亲属也做了相应检查。同时采集先证者的外周静脉血,结合第二代测序法进行基因测序,参考版本GRCh37/hg19进行比对,初步获得该家系成员可能致聋的基因突变位点,后再通过Sanger测序验证部分其他家系成员的DNA,以明确此新的基因突变位点。结果第一部分:这9个耳聋家系中,家庭1先证者为MYH9基因的杂合突变,父亲及下一代也为MYH9基因的杂合突变,母亲正常;家庭2先证者为USH2A基因的双重杂合突变,父母分别为c.15427C>T和c.10312G>A的杂合突变;家庭3先证者为OPA1基因的杂合突变,母亲与其一致,父亲无变异;家庭4、5、6先证均为12SrRNA基因的纯合突变,配偶无变异,子女均为12SrRNA基因的杂合突变;家庭7先证者为CHD7基因的杂合突变,变异来源于母亲;家庭8先证者为SLC26A4和POU4F3基因的复杂杂合突变,父亲为SLC26A4 c.1079C>T的杂合突变,母亲为SLC26A4 c.1079C<T和POU4F3 c.9192A>G的杂合突变;家庭9先证者检测出MY03A c.4462A>G突变,变异来源于父母。第二部分:综合遗传学特征、临床表现及听力学特征,可以得出该家系为迟发性、对称性、进行性、以高频下降为主或者全频的常染色体显性遗传性耳聋（Autosomal Dominant Hereditary Hearing Loss,ADHHL）。再结合实验室检查、影像学检查,耳聋患者没有血小板减少、白内障、肾炎等表现,也排除了颅内性占位,可以得出该家系是一个非综合性耳聋家系。先证者（Ⅲ1）利用二代测序法发现了 3个潜在的致病基因位点:MYH9,C314A>TP.Y105F;MYO3A,C.1324C>T,P.H442N;TCIRG1,C.1801G>A,P.A601T。患者的耳聋表型基本上与常染色显性耳聋17型（autosomal dominant deafness 17,DFNA17）的表型一致。后经 Sanger 测序证实了MYH9基因新的基因突变位点。结论1.高通量测序法、Sanger测序法对于发现耳聋致病基因及基因位点有重要的作用。基因诊断技术对遗传性耳聋家系指导生育和采取预防措施有着重大意义。2.初步分子遗传学分析鉴定了 一个常染色体显性遗传性非综合征性耳聋（Autosomal dominant non-syndromic hearing loss,ADNSHL）大家系的致病原因（MYH9 C.314A>T的杂合突变）。
何龙霞[6]（2017）在《罕见遗传性耳聋致病基因的突变检测及功能研究》文中研究指明目的:遗传性耳聋病因具有极高的基因异质性。本研究采用靶向捕获及二代测序技术,对非综合征性耳聋散发病例、显性家系及综合征性耳聋家系等不同类型的耳聋人群进行系统性罕见耳聋基因突变检测,并结合父母基因型验证、家系内共分离、基因功能研究及良性多态数据库建立等手段完善罕见耳聋基因突变检测的数据分析流程,提高检测结果的准确度和临床应用价值。方法:在运用一代测序排除GJB2、SLC26A4和MT-RNR1等常见耳聋基因致病突变的基础上,采用靶向二代测序技术对非综合征耳聋散发病例（44例）、显性遗传家系（9例）及综合征耳聋家系（1例）进行罕见耳聋基因突变检测。对所检测出的疑似致病突变行父母基因型验证或家系内共分离验证;建立罕见耳聋基因KARS突变型酵母模型及小鼠模型,行基因功能学、小鼠听力学和内耳病理学研究;通过对携带已知致病突变的正常人群（29例）进行相应隐性耳聋基因的二次测序,建立隐性耳聋基因良性多态数据库。结果:（1）在44例非综合征耳聋散发病例中,18例携带疑似隐性耳聋基因双等位基因突变,经父母基因型验证后可排除4例假阳性检测结果;16例携带显性基因候选突变,经父母基因型验证后均排除新发突变致病可能;（2）在9例显性遗传家系中,发现两个家系分别携带POU4F3基因突变p.L311P和c.120+1G>C,家系内共分离验证证实基因型-表型共分离,结合前期研究发现POU4F3突变导致的耳聋在发病年龄和听力损失程度等方面具有多变的临床听力表型;（3）在一例耳聋伴脑白质病变的综合征耳聋家系中发现基因KARS复合杂合突变p.R477H和p.P505S。酵母遗传互补实验显示p.R477H和p.P505S突变型基因产物可挽救缺陷型krs1同源基因。但和野生型相比,p.R477H纯合突变、p.P505S纯合突变及复合杂合突变小鼠的听力均下降,免疫染色显示8周龄时各突变小鼠底圈（高频）外毛细胞有不同程度丢失。（4）通过对29例携带已知隐性耳聋基因致病突变的正常人群行相应基因检测,共发现31个非同义变异位于已知致病突变的等位基因座上,可判定为良性非致病多态,其中4个罕见错义变异根据既往文献报道或现行通用二代测序结果分析方法可造成错误或争议性的假阳性结果。结论:（1）散发非综合征耳聋人群的分子学病因中,罕见隐性耳聋基因突变占重要地位,约占总病因的32%（14/44）。一般情况下,罕见显性耳聋基因的新发突变不是主要遗传学病因;（2）POU4F3突变是中国汉族显性遗传人群相对常见（18%,3/16）的致聋原因,可导致多样化的听力障碍;（3）基因KARS突变p.R477H/p.P505S可导致人类家系及小鼠模型听力受损,可能与外毛细胞丢失等病理性改变相关;（4）通过对携带已知隐性耳聋基因致病突变的正常人群行二次测序可建立隐性基因良性多态数据库,有助于减少假阳性结果。
刘青[7]（2011）在《迟发的遗传性视网膜色素变性与CRX基因突变相关性的研究》文中研究说明背景:原发性视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa RP）是一种进行性遗传性视网膜疾病,可进行性损害视细胞,其世界范围内的发病率约为1/3500,我国发病率约为1/3784,此病无明显发病诱因,但世界范围内的分子生物学研究表明,本病为严重的遗传性疾病,具有家族聚集特性,典型遗传方式为:常染色体显性遗传（占20%）、常染色体隐性遗传（占37%）、X染色体性连锁隐性遗传（占5%）,极少数表现为双基因突变遗传和线粒体遗传,另外,仍有39%-50%的病例表现为散发或自然发生的病例。目前国内外已成功克隆出突变基因约40个,其中CRX基因（视椎体-杆体同源盒基因）的编码序列的Arg41Trp突变已在美国、德国、日本、芬兰等国家相继发现,而中国地区还未见报道。CRX基因是一个光感受器特异性转录因子,位于人类基因组19q13.3,含外显子3个,为OTX（校正同源基因家族）的同源基因,并表达光感受器受体结合蛋白,控制RHO基因（视紫红质基因,一种最常见的导致RP的显性遗传基因）的起始活性,CRX基因突变可导致蛋白质的转录功能下降,引起迟发的遗传性视网膜色素变性,也可引起先天性黑朦,常染色体显性遗传的视锥视杆营养不良等多种临床疾病。目的:本实验是通过对中国辽宁省东南地区一个迟发的遗传性视网膜色素变性家系进行CRX基因分析,以明确其发病是否与CRX基因突变有相关性。方法:于大连医科大学第一附属医院眼科门诊收集原发性视网膜色素变性患者（包括家族性和散发性）,通过病史、发病年龄、临床表现、相关仪器检查等筛选出符合迟发的常染色体显性遗传视网膜色素变性家系一个,家系成员共有22人（年龄15-78岁）,女10人,男12人,发病成员占9名（女4人,男5人）,其余为正常家系同胞及配偶。在签署抽血知情同意书后,抽取每人外周血2ml,提取白细胞DNA,然后应用紫外光分度法检测DNA的浓度和纯度;应用Primer5引物设计软件进行所研究基因CRX的三个外显子（含编码区域）的引物设计,共设计三对引物,之后应用聚合酶链反应方法（PCR）对CRX基因的编码区域进行反应扩增,扩增出的PCR产物行琼脂糖凝胶电泳测定,以明确扩增产物是否为目的基因片段,待PCR产物纯化后进行直接测序,将测序结果与正常人类基因组中CRX基因序列对比,以查明整个家系中CRX基因是否有突变位点产生。研究国人CRX基因突变是否存在于迟发的RP患者中。结果:本实验通过对一个迟发的RP家系的CRX基因的三个外显子及编码区域进行PCR扩增及直接测序,所得测序片段中,未能发现任何与所研究疾病相关的外显子或邻近拼接位点的突变。提示这一迟发的遗传性视网膜色素变性家系的致病因素与CRX基因突变无显着相关性。结论:中国辽宁东南区域这一迟发的遗传性视网膜色素变性家系的致病因素与CRX基因突变无显着相关性。在分子遗传学角度上,视网膜色素变性（RP）存在相当大的遗传异质性,提示同一个基因在不同的国家或种族中,其致病性具有差异性。
刘穹[8]（2009）在《非综合征型遗传性听力损失家系致病基因定位克隆研究》文中提出致聋基因的定位与克隆一直是全球遗传学和耳鼻喉科学学者共同致力研究的焦点。从1988年,第一个非综合征型耳聋基因位点被确定,截止至2008年5月,非综合征型遗传性耳聋的研究取得了巨大的成就,共定位了144个基因座位,克隆了49个基因。从1995年,第一个非综合征型耳聋基因被克隆,到2006年,耳聋基因的定位与克隆一直保持高速增长,平均每年定位8.3个位点,克隆4个基因。在这其中也包含了中国学者大量深入、细致的工作。早在1998年,夏家辉院士就克隆了GJB3基因——DFNA2基因座位的责任基因之一。到目前,中国学者共报告了13个基因座位（13/144,占9%）,其中7个与国外报道的耳聋基因座位重合,6个是新的耳聋基因座位（6/144,4.2%）。遗传性耳聋基因的定位与克隆研究前景非常可观,有近2/3的基因座还没有找到责任基因,还有更多的新的耳聋基因等待着人们去发现。然而机遇与挑战并存,从2007年开始,遗传性耳聋的研究工作遭遇瓶颈,耳聋基因定位与克隆的速度明显减缓,成功定位和克隆的耳聋基因的数量逐年减少,2007-2008两年间只发现了4个耳聋基因新座位,克隆了2个新耳聋基因。为探索打破瓶颈,推动遗传性耳聋的分子机制研究进展,本研究立足于中国耳聋人群,采用位置候选基因克隆策略,进行了非综合征型遗传性耳聋大家系的基因定位克隆和候选基因筛查研究工作,成功定位了2个耳聋家系,发现了一个新耳聋基因座位——DFNA61,并利用一种新方法为发现新的耳聋基因进行了尝试,具体内容包括如下三部分。第一部分DFNA61型中高频听力损失家系（0703271家系）新基因定位研究本研究对一个罕见的中国遗传性中高频听力损失耳聋家系（0703271家系）进行基因定位克隆研究。该家系耳聋表型表现为一种常染色体显性遗传、迟发型、渐进性的、为中频为主的听力损失。家系共有3代,21名成员,10名耳聋患者。通过全基因组基因定位扫描连锁分析,在17号染色体上D17S1852微卫星标记处取得了最大LOD值3.45,定位区段位于D17S804至D17S969之间6.74cM的区域内。在此定位区段内尚无听力损失位点的报道,因此这是一个新的基因座位,我们将其命名为DFNA61。DFNA61基因座内共有14个编码蛋白基因,本研究下一步将对其展开筛查,希望早日找到DFNA61的致病基因。第二部分遗传性迟发型听力损失（W727家系）致病基因的精细定位克隆研究几乎所有的DFNA位点都具有迟发型听力损失的表型,而且遗传性迟发型听力损失对于研究听力的“提前衰老”,进而为老年性耳聋提供研究思路意义重大,因此,本课题组一直致力于遗传性迟发型听力损失的研究。本研究对2007年初步定位在9号染色体上（LOD=2.06 D9S157）的中国迟发型听力损失（W727）家系进行了进一步的精细基因定位与克隆研究。在W727家系原有基础上新增加了15名家系成员:包括6名耳聋患者和9名听力正常者,结果在1号染色体D1S2797处,取得LOD值=3.75的结果,将W727家系定位在1号染色体的D1S255和D1S2890之间18.9cM的区域内。该位点与DFNA2有部分重合,首选该DFNA2责任基因GJB3基因作为侯选基因进行突变检测,未发现致病突变。另一个DFNA2责任基因——KCNQ4基因的筛查正在进行,如果发现致病突变,则可以确定W727家系的致病基因;如果KCNQ4不是W727家系的致病基因,则可以推测该基因座位存在一个新的耳聋基因,继续研究,力争发现一个新的耳聋基因。第三部分人类遗传疾病基因模块化方法预测和验证聋病相关基因耳聋基因的定位只是破译耳聋基因研究的第一步,在已经定位的基因座中寻找到致病目标基因是一项更为艰难的工作。人类遗传疾病基因预测的模块化方法是近些年来出现的一种建立于生物信息学基础之上、利用基因网络手段对遗传疾病致病基因进行预测的新方法。为了给遗传性耳聋的致病基因克隆提供新的思路和方法,也对这种新方法的效能进行验证,本研究对2005年已经定位在9号染色体D9S165-D9S1874之间约4.12cM的区域内的常染色体显性遗传性耳聋大家系—686家系,采用了人类遗传疾病基因预测的模块化方法中的CIPher模型和Endeavour在线工具两种方法进行了致病基因的预测。研究结果发现共有6个基因:TLN1（细胞骨架蛋白基因）,STOML2（溴化丙胺太林相关蛋白基因）,AQP3（水通道蛋白基因）,DNAI1（动力蛋白基因）,C9ORF24（假基因）,CCIN（精子细胞内基本蛋白基因）,GALT（1-磷酸半乳糖尿苷酸转移酶基因）入选。首先选择AQP3基因在25名家系成员（包括8名耳聋患者）中进行了筛查。在筛查,我们发现了两个多态性改变:390C>T/390C>T和394G>A/WT。其中后者可引起氨基酸改变（ASP132ASN）,进而可能使蛋白的空间构象发生变化,对其功能造成一定影响。家系中发生394G>A/WT突变的4名成员可能都是患病状态,在目前可以确定的家系正常人中尚未发现这种突变。本研究探索了一种新型的研究思路来思考和发现新的耳聋致病基因,具有一定的指导意义。
胡继元[9]（2009）在《常染色体显性遗传性粉尘状白内障一家系的相关基因突变筛查》文中认为目的分析一中国常染色体显性遗传性白内障（autosomal dominant congenital cataract,ADCC）家系的临床表型特征;通过直接基因测序法,在该家系中对与常染色体显性遗传性粉尘状白内障相关的基因进行突变筛查。方法采集该常染色体显性遗传性粉尘状白内障家系中所有患者的病史,全面的体格检查与系统的眼科检查,并对患者进行眼部的图像数码采集和处理。抽取该家系成员外周血8-10ml,注入含有抗凝剂的真空试管中,在安徽医科大学生物研究所实验室以高盐沉淀法提取血液中的DNA。根据缝隙连接蛋白基因（GJA8、GJA3）、晶状体蛋白基因（CRYBA1/A3,CRYBB1）的序列设计PCR扩增引物（而CRYGC基因的扩增引物是参考Santhiya S T [1]等的引物设计）,利用聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）对此家系这些基因外显子以及临近的内含子进行扩增,然后将扩增产物直接测序,其结果与genebank提供的序列以及该家系正常人的测序结果比对。结果该家系中患者白内障表型为粉尘状白内障。该家系呈垂直遗传特征,男女患病比相同,没有交叉遗传,其遗传方式为常染色体显性遗传。将测序结果与genebank提供的序列比对后,此先天性粉尘状白内障家系中,缝隙连接蛋白基因（GJA8、GJA3）和晶状体蛋白基因（CRYBAI/A3,CRYBBI, CRYGC）的外显子及其临近的内含子,均未发现任何突变。结论该家系患者白内障的表型为粉尘状白内障。该先天性白内障家系符合单基因常染色体显性遗传。初步排除了是由缝隙连接蛋白基因（GJA8、GJA3）、晶状体蛋白基因（CRYBAI/A3,CRYBBI, CRYGC）突变引起该家系的先天性白内障。常染色体显性遗传先天性白内障具有明显的遗传异质性,此遗传性粉尘状白内障家系可能是新的致病基因突变导致。
陈静[10]（2008）在《非综合征性耳聋及Waardenburg综合征的遗传学分析》文中认为耳聋是人类最常见的感觉功能障碍疾病,严重影响了人们的生活质量。随着环境因素致聋的有效控制,遗传因素的作用显得越来越重要。近20年高速发展的分子遗传学研究为阐明听觉功能和耳聋的病因做出了巨大贡献,一部分研究成果已被应用于临床聋病分子诊断。为进一步了解遗传性耳聋的发病机制,并为临床提供细致而完善的服务,本研究从临床特征评估和分子病因鉴定方面对非综合征性常染色体显性遗传性耳聋、线粒体相关耳聋、Waardenburg综合征等进行遗传学分析,论文包括以下3个部分。一、迟发性感音神经性耳聋家系的临床特征及致病基因的定位与鉴定1.HB-C034家系为非综合征性常染色体显性遗传性耳聋家系,发病早期表现为中频感音神经性聋。通过连锁分析将HB-C034家系的致病区域定位于6号染色体长臂D6S407和D6S1009之间12cM的遗传距离之内,该区域与DFNA10基因位点重叠。对DFNA10候选致病基因EYA4进行全序列分析发现第17外显子c.1615A＞G杂合突变,该突变引起了第539位氨基酸由精氨酸变为甘氨酸（p.R539G）。c.1615A＞G突变在HB-C034家系内与耳聋表型共分离,50例正常听力对照中未检出该突变。迄今为止,这是报道的DFNA10家系中第一个EYA4错义突变。推测该突变引起了EYA4蛋白构象改变并造成功能障碍。下一步功能研究有利于进一步阐明DFNA10的发病机制。2.DX-J033家系为非综合征性常染色体显性遗传性耳聋家系,发病初期高频听力首先下降。经全基因组连锁分析,DX-J033家系在11号染色体长臂4个遗传位点（D11S911、D11S937、D11S4166、D11S901）取得阳性LOD值。该区域与DFNA11重叠,对DFNA11候选致病基因MYO7A进行全序列分析发现:7外显子c.652 G＞A突变,引起第218位天冬氨酸变为天门冬酰胺（D218N）;第23外显子c.2732G＞A突变,起第991位精氨酸变为谷氨酰胺（R911Q）。DX-J033家系MYO7A突变的病理意义还需进一步证实。3.HB-S037家系为非综合征性常染色体显性遗传性耳聋家系,发病初期表现为低频感音神经性聋。通过候选区域连锁分析排除了和低频听力损失有关的DFNA1、DFNA6/14/38和DFNA54等基因位点,进一步对该家系的全基因组连锁分析将有望发现与低频听力损失相关的新的致病基因。二、线粒体tRNA-SerUCN基因突变的分子流行病学调查及母系遗传感音神经性耳聋家系线粒体基因突变分析1.对3414名感音神经性耳聋患者进行线粒体tRNA-SerUCN基因7444、7445位点突变筛查,共发现阳性携带者14名,阳性检出率为4.1‰。其中,G7444A突变携带者12人,7445位点突变携带者2人。首次发现一种新的线粒体突变形式:两例患者同时携带均质性12SrRNA基因C1494T和tRNA-SerUCN基因G7444A突变。两种突变是否在耳聋的发生上起协同作用尚待证实。两名7445位点突变患者表现为散发病例,家系的耳聋外显率极低,提示7445位点突变单独不足以致病,可能存在环境因素或核基因的作用。2.MZ569家系为母系遗传性耳聋家系,17名母系成员中6名患有不同程度的听力损失,耳聋外显率为35%。经线粒体基因突变分析,MZ569家系母系成员同时携带12S rRNA基因A1555G和961delT+insC突变,结合临床分析认为两种突变在耳聋的发生中共同发挥作用。三、Waardenburg综合征临床特征及相关基因突变分析1、对12例WS2患者进行了临床特征和MITF突变分析,新发现了4种突变。其中2种为移码突变:c.639delA、c.368delT,均使MITF提前产生了终止密码子,分别造成了截短的蛋白:p.1220X、p.L126X;1种为5bp缺失突变:c.635-9 635-5delTTCTT,该突变与exon7的5’端剪切位点临近,推测影响正常剪切而导致MITF蛋白功能障碍;1种为错义突变:c.638＞>G,使MITF蛋白第213位谷氨酸变为甘氨酸（E213G）。本研究丰富了中国WS2患者MITF基因突变谱,并为在中国WS2患者中开展基因诊断提供了依据。2、对3例WS1患者进行临床特征和PAX3突变分析,新发现了2种突变,丰富了中国WS1患者PAX3基因突变谱。第5内含子c.792+1G＞A杂合突变,位于剪切位点,推测引起了外显子5的异常剪切,进而引起PAX3蛋白功能障碍;并在一个WS1家系发现了PAX3第2外显子c.241G＞C杂合突变,使第81位甘氨酸变为精氨酸（p.G81R）。该家系内部患者之间表型差异较大,证实了WS1外显率变化大的特点。
二、迟发性染色体显性遗传性聋一家系（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、迟发性染色体显性遗传性聋一家系（论文提纲范文）
（3）以肾病综合征样表现起病的Alport综合征1例并基因分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第1章 对象与方法 |
| 1.1 主要仪器 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 主要研究内容及方法 |
| 1.4.1 免疫球蛋白及补体测定 |
| 1.4.2 淋巴细胞亚群测定 |
| 1.4.3 肾病相关基因突变筛查 |
| 第2章 结果 |
| 2.1 病例报告 |
| 2.1.1 现病史 |
| 2.1.2 既往史 |
| 2.1.3 个人史 |
| 2.1.4 家族史 |
| 2.1.5 体格检查 |
| 2.1.6 常规辅助检查 |
| 2.1.7 肾脏病理学检查 |
| 2.1.8 治疗经过(第3 次住院) |
| 2.2 随访情况 |
| 2.3 患儿及其家系基因检测检查结果 |
| 2.4 COL4A4 基因c.1715delG突变有害性分析 |
| 第3章 讨论 |
| 第4章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间研究成果 |
| 致谢 |
（4）肾结石/肾钙质沉积症遗传及非遗传病因探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一部分 肾结石/肾钙质沉积症非遗传病因探讨—继发于干燥综合征的肾小管酸中毒 |
| 引言 |
| 对象和方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例选取 |
| 1.2 诊断标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 回顾性分析 |
| 2.2 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 获得各组相应诊断时的临床资料 |
| 1.1 患者一般信息 |
| 1.2 pSS、RTA、NL/NC诊断各自确立的时间顺序 |
| 1.3 患者合并RTA情况 |
| 1.4 患者合并NL/NC情况 |
| 1.5 三组患者之间生化指标差异 |
| 1.6 三组患者存在的其他肾脏损害 |
| 2 末次随访 |
| 3 两例存在肾钙质沉积的经典pSS患者病例报道 |
| 3.1 pSS+NL/NC组的病例1 |
| 3.2 pSS+RTA+NL/NC组的病例2 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 肾结石/肾钙质沉积的遗传病因探讨 |
| 引言 |
| 对象和方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例选取 |
| 1.2 诊断标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 资料整理 |
| 2.2 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 21例dRTA患者的临床表现及生化、影像学特点 |
| 2 9例BS1 患者的临床表现及生化、影像学特点 |
| 讨论 |
| 1 dRTA与 NL/NC |
| 2 BS与NL/NC |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（5）一个MYH9基因新突变家系的遗传学特征及临床表现（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 一、遗传性耳聋的概述 |
| 二、MYH9基因的研究现状 |
| 第一部分 苏州市遗传性耳聋家系收集及基因定位 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 一个MYH9基因新突变家系的遗传学特征及临床表现 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 英文缩写词表 |
| 致谢 |
（6）罕见遗传性耳聋致病基因的突变检测及功能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 罕见耳聋基因突变在非综合征性耳聋人群中的研究 |
| 第一节 罕见耳聋基因突变在散发的非综合征性耳聋人群中的研究 |
| 1.绪论 |
| 2.研究对象 |
| 3.研究方法 |
| 4.结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 参考文献 |
| 第二节 POU4F3基因突变在中国汉族显性遗传非综合征性耳聋家系中的研究 |
| 1.绪论 |
| 2.研究对象 |
| 3.研究方法 |
| 4.研究结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 参考文献 |
| 第二章 罕见耳聋基因KARS突变在综合征性耳聋中的研究 |
| 第一节 基因KARS突变导致人类综合征性耳聋 |
| 1.绪论 |
| 2.研究对象 |
| 3.研究方法 |
| 4.研究结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 参考文献 |
| 第二节 基因Kars突变p.R504H和 p.P532S敲入小鼠的听力表型研究 |
| 1.绪论 |
| 2.研究对象 |
| 3.研究方法 |
| 4.结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 隐性耳聋基因突变在正常携带者中的研究 |
| 1.绪论 |
| 2.研究对象 |
| 3.研究方法 |
| 4.研究结果 |
| 5.讨论 |
| 6.结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表学术论文 |
（7）迟发的遗传性视网膜色素变性与CRX基因突变相关性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（8）非综合征型遗传性听力损失家系致病基因定位克隆研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 DFNA61型中高频听力损失家系新基因定位研究 |
| 引言 |
| 第一节 遗传性中高频听力损失家系(0703271)的遗传学特征分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二节 遗传性中高频听力损失0703271家系—DFNA61型新基因的定位研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三节 DFNA61型新基因搜寻策略分析 |
| 参考文献 |
| 第二部分 遗传性迟发型听力损失家系致病基因的精细定位克隆研究 |
| 引言 |
| 第一节 迟发型听力损失W727家系的临床遗传学特征再分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二节 迟发型听力损失W727家系的致病基因的精细定位研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三节 迟发型听力损失W727家系的候选基因筛查研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 人类遗传疾病基因模块化方法预测和验证聋病相关基因 |
| 引言 |
| 第一节 模块化方法预测遗传性耳聋的相关致病基因 |
| 材料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 第二节 基因突变筛查验证致聋基因的预测结果分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 |
| 文献综述二 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（9）常染色体显性遗传性粉尘状白内障一家系的相关基因突变筛查（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 主要仪器设备 |
| 2.3 试剂及耗材 |
| 2.4 方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 临床及遗传特征 |
| 3.2 测序结果 |
| 4 讨论 |
| 4.1 常染色体显性遗传性粉尘状白内障相关的致病基因 |
| 4.2 关于突变分析 |
| 4.3 家系遗传模式的判断 |
| 4.4 展望 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历 |
| 发表的论文 |
| 致谢 |
| 综述 |
（10）非综合征性耳聋及Waardenburg综合征的遗传学分析（论文提纲范文）
| 一、摘要 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 迟发性感音神经性耳聋家系的临床特征及致病基因的定位与鉴定 |
| 第一节 迟发性中频感音神经性耳聋家系的临床特征及致病基因的定位与鉴定 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二节 迟发性高频感音神经性耳聋家系的临床特征及致病基因的定位与鉴定 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三节 迟发性低频感音神经性耳聋家系的临床特征及遗传学分析 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 线粒体tRNA-Ser(UCN)基因突变的分子流行病学调查及母系遗传感音神经性耳聋家系线粒体基因突变分析 |
| 第一节 线粒体tRNA-Ser~(UCN)’基因突变流行病学调查 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二节 母系遗传感音神经性耳聋家系线粒体基因突变分析 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 Waardenburg综合征患者临床特征与相关基因突变分析 |
| 第一节 Waardenburg综合征II型临床特征与MITF基因突变分析 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二节 Waardenburg综合征I型临床特征与PAX3基因突变分析 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 文献综述一 遗传性中频听力障碍与EYA4 |
| 文献综述二 线粒体tRNA基因突变与听力损失 |
| 附录 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
四、迟发性染色体显性遗传性聋一家系（论文参考文献）
- [1]原发性远端肾小管酸中毒患者的基因突变分析和临床表型研究[J]. 郭文聪,董冰子,张瑞晓,刘志英,辛卿,石晓梦,韩玥,郎艳华,赵向忠,蔡琰,尤青青,孙艳,杜华晟,邵乐平. 中华肾脏病杂志, 2021(09)
- [2]多囊肾病的临床实践指南[J]. 徐德超,梅长林. 中华医学遗传学杂志, 2020(03)
- [3]以肾病综合征样表现起病的Alport综合征1例并基因分析[D]. 荆欣欣. 青岛大学, 2019(03)
- [4]肾结石/肾钙质沉积症遗传及非遗传病因探讨[D]. 王翠. 青岛大学, 2019(02)
- [5]一个MYH9基因新突变家系的遗传学特征及临床表现[D]. 李叶娴. 苏州大学, 2019(04)
- [6]罕见遗传性耳聋致病基因的突变检测及功能研究[D]. 何龙霞. 上海交通大学, 2017(05)
- [7]迟发的遗传性视网膜色素变性与CRX基因突变相关性的研究[D]. 刘青. 大连医科大学, 2011(06)
- [8]非综合征型遗传性听力损失家系致病基因定位克隆研究[D]. 刘穹. 中国人民解放军军医进修学院, 2009(10)
- [9]常染色体显性遗传性粉尘状白内障一家系的相关基因突变筛查[D]. 胡继元. 安徽医科大学, 2009(06)
- [10]非综合征性耳聋及Waardenburg综合征的遗传学分析[D]. 陈静. 中国人民解放军军医进修学院, 2008(09)