一、肝炎肝硬化脾切除对与血清中乙肝e抗原表达水平影响的研究（论文文献综述）
张谞丰,刘阳,李建辉,雷鹏,张兴元,万真,雷霆,张楠,武晓宁,龙志达,李宗芳,王博,刘学民,仵正,陈熹,王健雄,袁鹏,李勇,周军,Pawlik Timothy M.,吕毅[1]（2021）在《脾切除对病毒性肝炎肝硬化合并门静脉高压症患者肝癌发生影响的多中心队列研究》文中研究指明目的探讨脾切除术对肝硬化合并门静脉高压症患者发生肝细胞癌（HCC）的影响。方法回顾性收集2008年1月至2012年12月中国7所三级医院收治的因肝硬化和门静脉高压症继发脾功能亢进行脾切除术的407例患者的病例资料,纳入脾切除组;将同期因肝硬化和门静脉高压症接受药物治疗的464例患者的病例资料纳入非脾切除组。脾切除术中采用开腹或腹腔镜联合或不联合贲门血管离断术。非脾切除组中所有患者均在HCC发生前保守治疗肝硬化和门静脉高压症,未进行经颈静脉肝内门体分流术、脾切除或肝移植术。两组患者均采用相同的HCC监测方案。每3～6个月常规进行腹部超声检查、肝功能检查和甲胎蛋白检查。使用倾向性评分匹配（PSM）对脾切除组和非脾切除组的患者资料进行匹配。采用Kaplan-Meier法计算总体生存率和肝癌累积发生率,采用对数秩和检验比较两组患者的生存率。采用单因素和Cox比例风险回归模型分析影响肝癌发生的相关因素。结果 PSM后,两组各233例患者。49例（12.0%）脾切除患者和75例（16.2%）非脾切除患者在随访期间发生了HCC。脾切除组患者1、3、5、7年HCC的累积发生率分别为1%、6%、7%、15%,显着低于非脾切除组1%、6%、15%、23%（HR=0.53,95%CI:0.31～0.91,P=0.028）。多因素分析结果显示,年龄≤40岁、男性、有脾切除史是HCC发生的独立相关因素（HR=0.55,95%CI:0.32～0.95,P=0.031）。脾切除组1、3、5、7年累积生存率分别为100%、97%、91%、86%,而非脾切除组为100%、97%、92%、84%,差异无统计学意义（P=0.899）。与非脾切除组的HCC患者相比,脾切除组发生HCC患者接受肝切除的比例更低（12.2%比33.3%,χ2=7.029,P=0.008）。结论脾切除术可能降低肝硬化合并门静脉高压症患者HCC的发病风险。
湛梦茹[2]（2021）在《激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响及相关机制研究》文中研究指明背景与目的:慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的一种慢性传染性疾病,全球疾病负担重,其中大部分慢性乙肝病毒携带者均在5岁之前被感染。目前没有能够彻底清除HBV的治疗方法。免疫治疗能够实现CHB患者的功能性治愈,是具有前景的乙肝治疗策略之一。慢性HBV感染时免疫系统往往是免疫耐受或衰竭状态。免疫检查点是表达在免疫细胞表面对免疫反应起活化或抑制作用的分子,通过对他们的调节能够打破这种耐受状态。共刺激分子OX40/OX40L、4-1BB是肿瘤坏死因子（受体）超家族（tumor necrosis factor（receptor）superfamily,TNF（R）SF）的成员,在免疫反应的活化尤其是T细胞的活化中起到了重要作用。而程序性死亡受体-1（programmed cell death 1,PD-1）是免疫球蛋白受体CD28亚家族的成员,作为抑制性的信号分子与免疫系统的耐受或衰竭有关。然而目前为止,这些免疫检查点能否作为免疫调节的靶点治疗CHB尚不能明确。相对于婴幼儿,成人对HBV可以产生更强的更有效的免疫反应从而清除病毒,其中发挥年龄依赖性作用的免疫分子尚不清楚。本研究立足于慢性乙型肝炎感染的背景下,通过对OX40/OX40L、PD-1、4-1BB在CHB患者中的表达特点的研究,从而明确其临床意义,及其与年龄的关系。接着我们在rAAV8/1.3HBV小鼠模型中激活免疫检查点OX40,研究其对HBV复制的影响及相关机制,以期为以OX40为靶点治疗CHB的策略提供更多的理论依据。材料与方法:本研究首先收集人的样本用以检测免疫检查点OX40/OX40L、PD-1、4-1BB的表达情况。外周血样本来自我们从2018年9月到2019年6月在吉林大学白求恩第一医院纳入的64名慢性乙肝患者和另外招募的37名健康志愿者。其中慢性乙肝患者包括52名未进行抗病毒治疗的患者和12名应用恩替卡韦（entecavir,ETV）抗病毒治疗的患者,健康志愿者包括24名成人和13名儿童。从外周血中分离出血浆和外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）。肝脏组织病理标本来自18名进行肝脏穿刺的患者和6名进行肝脏血管瘤手术的成人患者。其中18名慢性乙肝患者包括9名慢性乙型肝炎发作的患者和9名慢性乙型病毒感染未发作的患者。在收集的人的样本中我们先后检测了OX40/OX40L、PD-1、4-1BB的表达情况。为了研究OX40/OX40L在人群中的表达特点,我们应用流式细胞术检测PBMCs中膜形式的OX40和OX40L（membrane-bound OX40,m OX40;membrane-bound OX40L,m OX40L）的表达;应用酶联免疫吸附试验检测血浆中可溶性形式的OX40和OX40L（soluble OX40,s OX40;soluble OX40L,s OX40L）水平;应用免疫组化的方法对肝组织中OX40和OX40L的表达量进行检测。之后为了研究PD-1和4-1BB在CHB患者中表达特点,我们应用前期检测OX40/OX40L的人群样本外加从我院病理科另申请到的6名儿童的肝组织样本,对PD-1和4-1BB在CHB患者中的表达情况进行了检测。我们应用磁珠分选的方法将PBMCs中的CD4+和CD8+T细胞分选出来,应用q RT-PCR的方法检测了各个T细胞亚群PD-1和4-1BB mRNA的水平;应用酶联免疫吸附试验法检测血浆中可溶性的PD-1和4-1BB（soluble PD-1,s PD-1;soluble 4-1BB,s4-1BB）的水平;应用免疫组化的方法检测了肝组织中关于PD-1和4-1BB的表达情况。最后我们将以上检测结果与CHB患者的疾病特点及临床指标进行相关性分析从而探究他们在慢性乙肝感染中的临床意义,及与年龄的关系。基于前期临床样本的结果,我们应用尾静脉注射腺相关病毒（adeno-associated virus,AAV）的方法构建了rAAV/1.3HBV小鼠模型,首次将OX40激动性的单抗应用于该模型以观察其产生的作用。为了明确激活免疫检查点OX40对HBV复制的作用,我们应用全自动电化学发光分析仪检测血清内乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBs Ag）和乙肝e抗原（hepatitis B e antigen,HBe Ag）的水平,用q RT-PCR法检测HBV DNA定量,用免疫组化法检测小鼠肝组织内HBs Ag和乙肝核心抗原（hepatitis B core antigen,HBc Ag）的表达水平。为了明确激活OX40靶点对HBV复制的作用的同时产生的肝脏炎症变化,我们应用微孔板法检测小鼠血清中ALT、AST的水平,应用HE染色的方法观察小鼠肝脏炎症病理变化。为了观察这个过程中伴随的免疫变化,我们分离了小鼠肝脏内浸润的淋巴细胞,应用流式细胞术对其中T细胞亚群的比例进行了检测,同时我们应用流式微球检测法（cytometric bead array,CBA）对该过程中小鼠血清中Th1、Th2、Th17相关的细胞因子进行了评估。期间我们还对小鼠脾脏的长度和重量进行了评估与检测。为了探究上述过程的机制,我们在rAAV8/1.3HBV小鼠模型的基础上将CD4+和CD8+T细胞进行分别剔除,构建了CD4+和CD8+T细胞缺陷的rAAV8/1.3HBV小鼠模型,连同安慰剂组小鼠同时给予OX40激动剂。应用上述检测方法分别对模型中病毒学变化和血清转氨酶变化进行了检测。同时为了进一步从mRNA水平研究激活OX40靶点对HBV复制的作用过程中基因表达的变化,我们分离了小鼠肝内的淋巴细胞对其进行mRNA转录组测序（mRNA sequencing,mRNA-seq）。测序所得的差异表达的mRNAs（differentially expressed mRNAs,DEmRNAs）分别纳入火山图和聚类热图,并分别应用Go功能富集及KEGG、Reactome通路富集的方法对这些DEmRNAs所富集的功能和通路进行初步探索。研究结果:关于OX40/OX40L在人的样本中的表达结果显示在外周血PBMCs中表达OX40+T细胞的百分比在CHB患者中是减少的,其中在高病毒载量组和肝炎发作组中这种减少的趋势尤其明显,且OX40+T细胞的百分比与血清病毒学指标呈负相关。而OX40L+B细胞和单核细胞的百分比在CHB患者的PBMCs中是增多的,同样的这种增多的趋势在高病毒载量组和肝炎发作的组中也比较明显,且他们主要与肝脏炎症指标呈正相关。同时我们还发现慢性乙肝患者外周血中s OX40/OX40L表达明显升高,同样的这种增多的趋势在高病毒载量组和肝炎发作组比较明显,且s OX40/OX40L的水平与病毒复制及肝脏炎症指标均呈正相关。另外ETV治疗前后血浆中s OX40水平没有明显变化。同时我们发现肝组织中OX40/OX40L的表达趋势与血浆中s OX40/OX40L表达趋势相似,即在CHB患者中是表达升高的,且在肝炎发作的患者中升高的趋势更明显。最后我们发现在健康人外周血中总T细胞中OX40+细胞的百分比,CD4+T细胞中的OX40+细胞的百分比,CD14+单核细胞中OX40L+细胞的百分比及血浆中s OX40的水平与年龄呈正相关,具有年龄依赖性。其次关于PD-1和4-1BB在人群中表达的相关研究结果显示在CHB患者中无论是PBMCs中CD4+T细胞还是CD8+T细胞中PD-1 mRNA的水平与健康组相比均是升高的,这与CHB患者肝脏组织中PD-1的表达趋势是一致的。在CHB患者血浆中s PD-1也是升高的,且这种升高的趋势在高病毒载量组和肝炎发作组也比较明显,ETV治疗前后s PD-1水平没有明显变化。另外血浆中s PD-1的水平不仅与HBV的病毒学指标呈正相关还与肝脏炎症指标呈正相关。4-1BB在CHB患者中的表达特点大致与PD-1相似,简单来讲血浆中的s4-1BB的水平在CHB患者中也是异常升高的,且在高病毒载量组和肝炎发作组升高趋势比较明显,ETV治疗前后s4-1BB水平没有明显变化。血浆中s4-1BB水平主要与血清病毒学指标呈正相关。肝组织中4-1BB的表达趋势与血浆中s4-1BB的趋势相似,即与健康对照组相比,CHB患者的肝脏组织中4-1BB的表达水平更高。而在总PBMCs、CD4+T细胞以及CD8+T细胞中4-1BB mRNA的水平在CHB患者中均有升高的趋势但无统计学差异。最后我们观察到在健康人群中无论是PD-1还是4-1BB的表达在不同年龄组均无明显差异。通过对上述免疫检查点的表达特点及临床意义的分析,我们选择将OX40靶点激动剂应用于已经构建成功的rAAV8/1.3HBV小鼠模型中。我们发现小鼠血清中HBs Ag和肝内HBV DNA水平均有所下降,且血清中HBs Ag的水平在第8天达到最低值。同时我们观察到小鼠肝组织内HBs Ag和HBc Ag表达与安慰剂组相比也有减少的趋势。但激活OX40靶点似乎对血清HBV DNA及HBe Ag水平没有影响。在HBV小鼠模型中激活OX40靶点HBV被抑制的同时还伴随着肝脏炎症的产生,表现为血清中ALT和AST不同程度的升高,肝脏组织内炎症细胞的浸润。除此之外,小鼠肝脏内T细胞亚群比例及血清中免疫细胞因子也发生了变化,表现为CD8+T细胞比例的升高及Th1、Th2及Th17相关的细胞因子升高,且相关细胞因子的水平均表现为先升高再下降的趋势,与病毒清除的过程一致。另外我们发现使用OX40激动剂能够引起小鼠脾脏的增大。同时我们还发现在该模型中应用OX40激动剂的效应呈剂量依赖性,主要表现在血清HBs Ag、肝内HBV DNA的下降水平,CD8+T细胞比例升高的水平以及脾脏增大的程度上。在应用OX40激动剂抑制HBV过程相关机制的探索中,我们发现CD4+/CD8+T细胞缺陷和免疫正常的rAAV8/1.3HBV小鼠同时给予OX40激动剂后,在给药第8天和第12天CD4+T和CD8+T细胞缺陷的小鼠血清中HBs Ag水平与免疫正常组HBV小鼠相比均是升高的,其中以CD8+T细胞缺陷的小鼠升高趋势更明显。与免疫正常组的小鼠相比,CD4+T细胞缺陷小鼠肝内HBV DNA水平没有明显变化,而CD8+T细胞缺陷小鼠则有轻度升高趋势。对于小鼠血清ALT水平,免疫正常的和CD4+T细胞缺陷的HBV小鼠给予OX40激动剂后转氨酶均有所升高,而CD8+T细胞缺陷的HBV小鼠则没有明显升高。关于应用OX40激动剂和安慰剂的HBV小鼠肝内淋巴细胞基于mRNA水平的转录组学测序结果显示,经过OX40激动剂处理后小鼠肝内淋巴细胞表达上调的mRNAs有3008个,下调的有2269个,并可聚类成簇。经Go功能富集分析后,我们发现在生物进程方面这些DEmRNAs主要富集到了白细胞的分化,染色质及组蛋白的修饰调节等过程;在细胞成分方面他们主要富集到了核内的染色质、异染色质及中心体等细胞组成成分上;而在分子功能方面他们主要富集在转录、翻译及小分子GTP酶的结合、Ras GPT酶结合等功能上。经KEGG通路富集分析我们发现这些GEmRNAs主要富集在HBV、人类嗜T淋巴细胞白血病病毒（human T-cell leukemia virus,HTLV）、EB病毒感染相关通路、丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）、趋化因子及NF-kapa B等信号通路。而经Reactome分析这些GEmRNAs主要富集在中性粒细胞脱颗粒,细胞因子,白细胞介素,转录调控等相关信号通路。研究结论:免疫检查点OX40/OX40L、PD-1及4-1BB在人的样本中的表达特点向我们提示这几个免疫检查点可能均与慢性HBV感染相关。但其中只有OX40的表达与HBV病毒学指标呈负相关,考虑其与病毒清除密切相关,且只有OX40/OX40L表达呈年龄依赖性。因此我们将OX40激动剂首次应用于rAAV8/1.3HBV小鼠模型,发现激活OX40靶点对HBV复制具有抑制作用,是一个具有前景的治疗CHB的免疫检查点,但激活OX40靶点不能完全清除HBV因此未来可能还需要联合其它治疗方式。对于激活OX40靶点抑制HBV复制的机制显示该过程相对依赖CD4+T细胞似乎更依赖于CD8+T细胞,CD4+T细胞的重要性不可否认,但未来对于HBV的免疫治疗我们也许应该将更多的关注点放在CD8+T细胞上。
张建玲[3]（2021）在《柔肝散结丸联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期（瘀血阻络证）的临床研究》文中研究说明目的:评价柔肝散结丸治疗乙肝肝硬化代偿期（瘀血阻络证）患者的临床疗效及安全性。方法:本研究对象全部来源于广西中医药大学第一附属医院2020年03月至2020年10月门诊就诊符合诊断标准的乙肝肝硬化代偿期（瘀血阻络证）患者;运用随机数表法将研究对象分为对照组A、对照组B和治疗组3组,每组各30例。对照组A予安慰剂联合恩替卡韦治疗,对照组予B扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗,治疗组予柔肝散结丸联合恩替卡韦治疗。三组疗程均为12周,比较治疗前后中医症候积分、中医症候疗效、血清炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-22）水平、肝功能指标（ALT、AST、TBi L、ALB）、凝血功能（PTA）、肝脏硬度值（LSM）、肝胆脾胰超声（门静脉主干内径、脾脏长度、脾脏厚度）的变化及失代偿率的发生情况。所采集数据均使用SPSS 21.0统计软件进行分析。结果:（1）治疗结束后,各组中医症候疗效情况:治疗组总有效率为90.0%,对照组A总有效率为56.67%,对照组B总有效率为83.34%,且治疗组疗效明显优于两组对照组（P<0.05）;在改善中医症候积分方面,治疗组与对照组A比较差异具有统计学意义（P<0.05）,治疗组与对照组B比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（2）血清炎症因子的变化情况,三组患者TNF-α、IL-6、IL-22水平较治疗前均有下降,差异具有统计学意义（P<0.05）;在改善TNF-α、IL-6水平方面,治疗组与两组对照组比较,差异具有统计学意义（P<0.05）;在改善IL-22方面,治疗组与对照组A比较,差异具有统计学意义（P<0.05）,治疗组与对照组B比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（3）肝功能指标变化情况,三组患者ALT、AST、TBi L较治疗前均有所下降（P<0.05）,且治疗组较两组对照组下降更明显,差异具有统计学意义（P<0.05）;但三组患者在改善ALB方面较治疗前无显着性差异（P>0.05）。（4）肝脏硬度值及凝血功能变化情况,三组患者LSM、PTA水平较治疗前均有下降,差异具有统计学意义（P<0.05）;三组改善LSM、PTA方面,治疗组与对照组A比较,差异具有统计学意义（P<0.05）,治疗组与对照组B比较差异无统计学意义（P>0.05）。（5）肝胆脾胰超声变化情况,三组患者的门静脉主干径、脾脏长度、宽度水平与治疗前比较无显着性差异,各组在组间及组内比较差异均无统计学意义（P>0.05）。（6）失代偿率发生情况,治疗组失代偿率为3.34%,对照组A失代偿率为10.0%,对照组B失代偿率为6.67%;治疗组与两组对照组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。结论:柔肝散结丸联恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期（瘀血阻络证）患者的临床疗效优于以单纯西医治疗及西药联合扶正化瘀胶囊治疗的对照组,其作用机制可能与该方调控炎症因子表达相关。
徐博文[4]（2020）在《用探针法双重定量PCR同时检测乙型肝炎病毒前基因组RNA和DNA》文中研究说明现有的抗病毒药物比如核苷类似物（nucleotide analogues,NAs）、聚乙二醇化的干扰素α（PEGylated interferon alpha,PEG-IFNα）等可以有效抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）的复制,但是难以清除肝细胞内的HBV共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）。残余的cccDNA容易导致停药后慢性乙型病毒性肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）的复发甚至进展。因此肝内cccDNA的水平是判断乙肝是否被治愈的重要参考指标。然而直接肝脏穿刺活检检测肝内cccDNA的水平属于有创检查,无法作为常规临床检查手段,需要寻找无创的替代手段,比如血清学检查反映肝内cccDNA的水平等。乙型肝炎病毒cccDNA可以生成0.7kb、2.1kb、2.4kb、3.5kb等多种不同长度的转录本,其中3.5kb的前基因组RNA（pregenomic RNA,pgRNA）是唯一能够反转录生成松弛环状DNA（relaxed circular DNA,rc DNA）负链的转录本。rc DNA是完整HBV颗粒的必要组成,因此pgRNA是HBV复制周期中的关键分子。血清中的pgRNA水平被证明和肝脏内cccDNA的转录活性具有较好的相关性,尤其在经过NAs治疗的病人,血清pgRNA比血清HBV DNA更能反映肝内cccDNA的转录活性,并且能够帮助判断停用抗病毒药物后乙肝在病毒学水平复发的几率,对于指导停药时机具有重要意义。因此血清pgRNA有望成为新的临床检验指标。尽管血清HBV RNA有独特的临床意义,但是其仍然无法替代HBV DNA成为更好的临床检测指标:HBV DNA水平不仅是决定患者是否进行抗病毒治疗的重要依据,同时也是评价患者病毒学应答的重要指标。另外有研究显示,HBV RNA与DNA的比值在不同自然感染史的CHB患者之间存在显着差异,因此HBV DNA和RNA的综合水平对于判断HBV感染阶段、疾病预后具有重要意义。但是目前临床上只有标准化的HBV DNA检测试剂盒,而无HBV RNA的标准检测方法。如果将来HBV RNA成为新的临床检验指标,也往往需要同时检测HBV DNA和RNA,如果分别检测必定带来耗费更多人力、时间、试剂、耗材和检测样品等问题。另一方面,目前检测HBV RNA尚无公认的常规方法,既往文献中的检测手段均存在一定局限。例如本课题的研究证明了直接抽提RNA并用oligo d T或基因特异性引物（gene specific primer,GSP）反转录的定量PCR可能因为难以消除的HBV DNA污染而存在定量不准,并且即使用DNase消化RNA提取物中的DNA也无法完全排除HBV DNA的干扰。还有其它文献报道了利用Quantigene核酸定量、微滴式数字PCR（droplet digital PCR,dd PCRds）等新技术进行HBV RNA的检测,虽然具有高灵敏度、特异性等优点,但是由于需要先进且昂贵的配套设备,目前只适用于实验室研究,尚难以在临床得到普及和推广。本课题开发了一种新的利用双重荧光定量PCR同时检测核酸提取物中pgRNA和DNA的方法,在克服了以往检测HBV RNA方法容易受到HBV DNA污染局限的同时,实现了两项指标的双检,相较于分别检测HBV DNA和RNA,可节省一半以上时间,以及减少一半的样本量需求,并且我们证明了该检测体系具有较高的特异性、准确性。本课题共设计有两种检测策略,第一种是反转录后拷贝数相减法的定量策略,适用于检测细胞培养上清标本,理论上也适合用于血清的检测;第二种策略是针对第一种的改良,方法是特异性扩增带锚定序列的c DNA然后定量,该改良检测策略对于检测细胞培养上清和细胞标本都能够胜任。综上,本课题设计的检测方法可以同时定量检测核酸提取物中HBV DNA和HBV RNA且具有定量准确、特异性好等优点,另外操作简单,节约了时间和人力物力成本,需要的检测样本量较少,因此能够较好地满足临床检验需求,具有潜在的转化价值。
亓文骞[5]（2020）在《HBV相关性肝癌和HBsAg阴性慢性乙肝的抗病毒疗效及影响因素分析》文中研究表明背景:根治治疗后乙型肝炎病毒（HBV）DNA阳性肝细胞癌（HCC）及血清HBsAg阴性慢性乙型肝炎均是严重影响慢性HBV感染者预后的乙肝类型。HBV相关性肝癌通常发生在肝硬化的基础上,即便抗病毒治疗临床医生也已习惯于单独采用耐受性和安全性较好的口服NAs进行治疗,而常常忽略一个问题:即能经得起根治手术患者肝脏的良好代偿功能,因此是否可通过积极应用聚乙二醇干扰素序贯核苷类似物以更好动员机体的抗肿瘤免疫应答,同时又能达到通过长期抗病毒治疗以及HBV DNA,甚至对HBsAg更好的清除作用预防肝癌的复发值得进一步探讨。血清HBsAg阴性慢性乙型肝炎由于隐匿性CHB起病隐匿,在初次诊断时疾病大多已经出现长期肝功能异常,甚至进展到肝硬化失代偿期乃至HCC的程度。但此部分患者若在进展至肝硬化之前出现HBsAg清除,发生肝硬化和原发性肝癌（primary hepatocellular cancer,HCC）的风险很小,生存率并不明显下降。因此早期发现、治疗血清HBsAg阴性慢性乙型肝炎具有非常重要的临床意义。但是在我国,无论是制定指南的专家还是临床上的专业医师对HBsAg阴性期慢性乙型肝炎的认识仍未更新、重视,甚至相当一部分医务人员都不认识HBsAg阴性期这一慢性HBV的疾病阶段。本研究旨在评估肝切除/消融术后HBV DNA阳性HCC及血清HBsAg阴性慢性乙型肝炎的抗病毒影响因素,旨在探讨更加有效的抗病毒策略及具有预测作用的标志物,以指导临床对于此类患者的治疗,改善患者预后。研究方法:本研究通过两个多中心研究,分别纳入肝切除/消融术的HBV DNA阳性HCC患者及血清HBsAg阴性慢性乙肝患者。第一个多中心研究为前瞻性、随机、对照和多中心研究,纳入2007年1月至2009年1月接受肝切除/消融术的HBV-DNA阳性原发性肝癌患者。根据抗病毒方案将患者分为4组:早期联合组（恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a联合用药1年,之后继续应用核苷类似物）;晚期联合组（核苷类似物治疗1年后联合聚乙二醇干扰素α-2a 48周,之后继续应用核苷类似物）;单纯核苷类似物治疗组;未抗病毒对照组。每3个月检查血清HBV DNA,乙肝表面抗原和甲胎蛋白水平,肝/肾功能检查和肝显像。主要终点包括无复发生存率（RFS）、疾病复发率和总生存率（OS）。试验注册号:CHICTR-PRCH-13003986。注册日期:2013年12月14日,http://www.chictr.org/showproj.aspx?项目=5581第二个多中心研究选取了在吉林省和黑龙江省5家具有地域代表性的消化/肝病中心（吉林大学附属中日联谊医院、吉林省吉林市人民医院,吉林省珲春市人民医院、哈尔滨医科大学附属第四医院,黑龙江省大庆市第二医院）进行。在2012年1月-2015年1月期间,纳入符合纳入标准及排除标准的HBsAg阴性期患者61例为血清HBsAg阴性隐匿性HBV感染组,下述称为HBsAg阴性组。并选取同期于上述中心进行抗病毒治疗的79例慢性HBV患者作为血清HBsAg阳性对照组,下述称为HBsAg阳性组。检测血清和肝组织CXCL10水平,及CXCL10基因G-201A rs1439490位点和C-1513T rs1440802位点单核苷酸多态性（SNP）。分析CXCL 10水平及CXCL10基因rs1439490位点和rs1440802位点SNP与HBsAg阴性慢性乙肝的关系,并进一步分析CXCL10基因SNP与HBsAg阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的关系。结果:1.共纳入447例HBV DNA阳性HCC患者。早期联合治疗组2年、8年RFS和8年OS发生率明显高于其他两个抗病毒组（P<0.05）。2.经过48周的抗病毒治疗后,早期联合治疗组的HBsAg下降量>1500 IU/ml的患者多于晚期联合治疗组和单药治疗组,早期联合治疗组的平均HBsAg水平显着降低（P<0.05）。3.无论在早期联合组、晚期联合组还是单纯NAs对照组,血清HBsAg降低>1500 IU/ml的患者的长期累HCC复发率均显着高于HBsAg降低≤1500 IU/ml的患者。4.多变量分析表明,早期联合治疗以及治疗48周后HBsAg降低>1500 IU/ml与切除/消融后死亡率和疾病复发率降低相关。5.HBsAg阴性组平均年龄为52.8岁,乙肝家族史的比例为34.4%,肝脏纤维化（Fibroscan）处于F2-4占53.4%,METAVIR纤维化分期评分为2.0±1.3,均明显高于HBsAg阳性组;而ALT水平为60.6±24.5IU/L,肝组织HBV DNA水平为2.3±1.1 log10IU/ml,METAVIR炎症活动度评分为1.1±0.3,明显低于HBSAG阳性组。两组在性别和HBV基因型无明显差异。6.HBsAg阴性组患者的血清CXCL10水平为157.1±68.9ng/ml、肝组织CXCL10免疫染色评分为0.9±0.9、肝组织CXCL10mRNA表达水平为1.0±0.5,均明显低于HBsAg阳性组患者（462.5±218.7、2.6±1.2、2.5±0.3）,P值分别<0.001。7.血清HBsAg阴性组患者CXCL10基因启动子区G-201A位点G/G基因型比例为83.6%明显高于血清HBsAg阳性组患者（70.9%）,而G/A及A/A基因型比例明显低于血清HBsAg阳性组患者,P值<0.05。8.无论HBsAg阴性组还是阳性组患者中G-201A位点为G/G基因型者的肝组织CXCL10免疫染色评分及肝组织CXCL10mRNA表达水平均明显低于非G/G基因型者。且HBsAg阴性组患者中G-201A位点为G/G基因型者血清CXCL10水平也明显低于非G/G型者。9.无论在血清HBsAg阴性组还是HBsAg阳性组患者中CXCL10基因启动子区G-201A位点为G/G基因型患者肝组织METAVIR炎症活动度评分明显低于非G/G基因型患者（P值分别为0.002,0.023）。10.年龄、ALT水平及CXCL10基因启动子区G-201A位点基因型是HBV感染者发生血清阴性隐匿现象的独立影响因素。11.在HBsAg阴性期患者中,GG型患者3个月时血清CXCL10水平为51.3±24.0 ng/ml,明显低于非GG型患者（70.1±16.1 ng/ml）,P<0.05。在HBsAg阳性患者中,GG型患者3个月、6个月时血清CXCL10水平为50.1±18.0ng/ml、33.8±9.4 ng/ml,均明显低于非GG型患者（81.8±21.1 ng/ml、53.1±21.3 ng/ml）,P<0.01。12.HBsAg阴性组患者（n=27）中,GG型患者抗病毒治疗3个月、6个月及12个月时血清病毒阴转率分别为61.9%、71.4%及76.2%,均低于同期非GG型患者。结论:1.早期联合抗病毒治疗可能是肝切除/消融术后HBV-DNA阳性肝细胞癌更有效的治疗策略。2.抗病毒治疗48周后,HBsAg降低>1500 IU/ml与降低HCC死亡率和疾病复发相关。3.CXCL10基因启动子区G-201A位点G/G基因型是HBV感染者发生血清阴性隐匿现象的独立影响因素。4.CXCL10基因启动子区G-201A位点基因多态性可能影响HBsAg阴性慢性乙肝患者抗病毒疗效。
卢婷[6]（2020）在《基于聚乳酸微球佐剂的乙肝疫苗研究》文中研究说明慢性乙肝的治愈之路充满挑战。与传统的抗病毒疗法相比,疫苗疗法是慢性乙肝预防和治疗的重要潜力途径。但是如何使疫苗获得有效的细胞免疫效果满足治疗性需求,具有更好的保护效果,是当前面临的重要挑战。本课题提出生物相容性好的聚乳酸（PLA）微球合理装载抗原和免疫刺激剂,实现按需递送的功能,作为治疗性乙肝疫苗,同时以PLA微球为佐剂探索免疫针次减少的疫苗制剂。课题具体研究内容如下:1)针对免疫刺激剂5,6-二甲基黄酮-4-乙酸（DMXAA）在特定细胞位置发挥作用的需求,成功制备了按需释放抗原的DP微球及抗原/刺激剂的DP-D微球,并验证了其在细胞水平的效果。通过向PLA微球中引入阳离子脂双十八烷基二甲基溴化铵（DDAB）,微球可以温和高效携载乙肝表面抗原（HBsAg,吸附率85%以上）;并且借助质子海绵效应,促进溶酶体逃逸,使DMXAA释放到胞质中,与其受体结合,激活下游通路。在分子水平上,DP-D与抗原组相比,其STING通路的IRF-7和IFN-β表达分别提高了 12和8.2倍。同时微球携载HBsAg后易于被树突状细胞（DCs）摄取及引起溶酶体逃逸,提高DCs表面共刺激分子及MHC分子的表达,促进细胞因子分泌,在高效促进DCs活化的同时诱导后续免疫应答。2)评价了 PLA微球佐剂在健康鼠上的体液和细胞免疫效果,探索了其应用于疫苗时的作用机制。微球疫苗制剂诱导了注射部位IL-1β和CXCL-10等炎症因子和趋化因子的表达,同时招募DCs及巨噬等免疫细胞到注射部位,经APCs转运至淋巴结后,促进了淋巴结内DCs、B及滤泡辅助T细胞（Tfh细胞）的活化。在免疫健康鼠后,诱导产生了高水平的HBsAg特异性抗体IgG,提高IgG2a/IgG1比例、Th1细胞数量及IFN-γ等细胞因子的分泌,实现了体液和细胞免疫的双重提升。3)成功构建了慢性乙肝（CHB）模型鼠,并基于该评价模型开展了微球疫苗制剂的免疫及治疗评价。采用尾静脉注射重组乙肝腺病毒的方式构建CHB模型鼠。结果表明,DP、DP-D组诱导产生高水平的HBsAg特异性抗体IgG,可促进脾细胞增殖活化与Th1型细胞因子的分泌,提升了 HBsAg特异性CTL反应,产生免疫记忆起到保护效果。两组模型鼠血清中HBsAg转阴率均达到50%,显着降低了肝脏中HBcAg的表达,取得了良好的治疗效果。4)验证了以PLA微球为佐剂,用两针代替三针铝佐剂疫苗的长效免疫保护效果。微球疫苗制剂两针免疫后产生与铝佐剂相当的抗体水平,且抗体半年内维持较高水平,在HBsAg再次入侵时可快速产生抗体。优化了该疫苗制剂的冻干保护剂种类及相应浓度,考察了冻干制剂在室温下的稳定性。总体结果明确了微球疫苗佐剂具有减少免疫针次及可冻干的特性,具备临床转化的潜力。综上,本课题设计的PLA微球疫苗制剂应用于乙肝疫苗有较大潜力。
郭蕊[7]（2020）在《血清原卟啉Ⅸ测定对乙肝肝硬化患者的临床意义》文中研究表明目的通过检测乙肝肝硬化患者和健康对照组样本血清原卟啉Ⅸ,及抗病毒干预后血清原卟啉Ⅸ,探讨血清原卟啉Ⅸ在乙肝肝硬化肝功能及抗病毒疗效评估的临床意义。方法纳入乙肝肝硬化患者51例并抗病毒治疗、健康人群40例,高效液相色谱法检测血清原卟啉Ⅸ水平,统计分析结果。结果1.治疗前肝硬化患者血清PPⅨ为66.51（49.26,90.52）ng/dl、健康对照组为15.43（10.87,20.16）ng/dl,差异有统计学意义（P<0.05）。2.肝硬化患者Child-Pugh A、B、C级PPⅨ水平分别为42.45（25.75,63.28）（n=124）、90.52（69.99,100.57）（n=21）、73.54（64.59,156.47）（n=8）ng/dl。Child-Pugh A、B、C级与对照组比较,差异均有统计学意义（P<0.05）;Child-Pugh A级与B、C级比较差异均有统计学意义（P<0.05）,Child-Pugh B、C级比较差异无统计学意义（P>0.05）。3.PPⅨ和实验室指标对肝硬化Child-Pugh评分的诊断效能行ROC曲线分析,分为>7分和<7分两组,>7分组PPⅨ的曲线下面积（AUC）为0.853（P<0.05）,临界值62.05ng/dl,灵敏度86.2%,特异度75%,95%可信区间0.781-0.952;TBIL的AUC为0.869（P<0.05）,临界值29.99ng/dl,灵敏度75.9%,特异度91.1%,95%可信区间0.775-0.962;AST的AUC为0.800（P<0.05）,临界值39.85ng/dl,灵敏度75.9%,特异度21.8%,95%可信区间0.710-0.891;ALT的AUC为0.675（P<0.05）,临界值40.9U/L,灵敏度65.5%,特异度31.5%,95%可信区间0.567-0.783。PPⅨ较TBIL在Child-Pugh评分敏感性高、特异性低。4.对实验组患者治疗前后行Child-Pugh评分、APRI评分、FIB-4评分,并进行相关性分析。PPⅨ与Child-Pugh评分、APRI评分、FIB-4评分、TBIL、AST、ALT、ALB、PLT、PT均具有显着相关性（P<0.05）,与HBV-DNA、ALP、GGT无相关性（P>0.05）。PPⅨ与Child-Pugh评分、TBIL呈中等正相关,与ALB呈中等负相关,rs值分别为0.497、0.453、-0.429。5.实验组行标准剂量恩替卡韦抗病毒治疗,血清PPⅨ、TBIL呈时间依赖性下降,组间差异均有统计学意义（P<0.05）,HBV-DNA、AST、ALT、ALB、PT在治疗0w与12、24w比较差异均有统计学意义（P<0.05）,PLT、ALP、GGT治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。结论血清原卟啉Ⅸ可作为乙肝肝硬化肝功能损害的评估及预警因子,也可作为抗病毒疗效的评估因子。
柳云婷[8]（2020）在《731例乙肝相关性原发性肝癌患者临床特征分析》文中研究表明目的:本研究通过对兰州大学第一医院近5年来首次诊断为原发性肝癌的乙肝患者临床病历资料分析,重点探讨抗病毒治疗对于乙肝相关性原发性肝癌的影响,以及肿瘤血管侵犯的临床特征和危险因素,为乙肝相关性原发性肝癌的诊治提供临床依据。方法:对2014年12月至2019年7月于兰州大学第一医院首次明确诊断为原发性肝癌的731例乙肝患者进行回顾性分析,根据既往有无抗病毒治疗分为抗病毒治疗组和未抗病毒治疗组,研究两组在一般资料、实验室检查、肿瘤影像学特征、肝功能分级和肿瘤分期等方面的差异;根据肿瘤有无血管侵犯分为血管侵犯组和无血管侵犯组,通过一般临床资料对比分析,探讨肿瘤血管侵犯的独立危险因素。结果:1.731例乙肝相关性原发性肝癌患者中男性594例（81.3%）,女性137例（18.7%）,男女比例5.3:1,发病的高峰年龄段在50-59岁。乙肝三系统检测结果示,HBsAg阳性率94.8%,HBeAg阳性率40.1%。既往抗病毒治疗220例（30.1%）。影像学检查资料提示单结节肿瘤368例（50.3%）,多结节肿瘤363例（49.7%）,肿瘤占肝脏体积>50%的有264例（36.1%）,发生血管侵犯的共290例（39.6%）,发生肝外转移的有125例（17.1%）。Child-Pugh评分A级、B级、C级分别444例、237例、50例,占总例数60.7%、32.4%、6.8%;ECOG PS评分0级、1级、2级、3级、4级分别232例、409例、78例、10例、2例,占总人数31.7%、56.0%、10.7%、1.4%、0.3%;肿瘤BCLC分期极早期、早期、中期、进展期及终末期分别27例、80例、46例、518例、60例,分别占总人数的3.7%、10.9%、6.3%、70.9%、8.2%。2.抗病毒治疗组与未抗病毒治疗组对比分析结果显示,抗病毒治疗组全身炎症反应轻,肝功能较好,肿瘤标志物与HBV-DNA水平较低,肿瘤以单发为主,肿瘤直径小,肝脏侵犯面积>50%、门静脉侵犯、肝外转移比例少,BCLC分期早。3.乙肝相关性原发性肝癌肿瘤血管侵犯单因素分析发现,与无血管侵犯组相比,血管侵犯组抗病毒治疗比例小,炎症反应重,肝功能损伤更明显,肿瘤标志物及HBV-DNA水平更高。肿瘤以多发为主,直径更大,肝脏侵犯面积广,肿瘤侵袭性强,更容易发生肝外转移,肝功能及ECOG PS评分分级更高。4.乙肝相关性原发性肝癌肿瘤血管侵犯二元Logistic回归分析结果示,BMI越大、PTA越高是乙肝相关性原发性肝癌血管侵犯的保护性因素,而GGT、LDLC、FIB值越高、肿瘤直径越大、肝脏侵犯面积越广、合并肝外转移是其独立危险因素。结论:1.乙肝相关性原发性肝癌以男性多见,发病年龄以中老年为主,该疾病起病隐匿,初诊时多数已合并肿瘤血管侵犯或肝外转移,肿瘤分期以进展期为主,预后不良。2.抗病毒治疗能够抑制病毒复制,降低乙肝相关性原发性肝癌患者全身炎症反应,改善肝功能,减少门静脉侵犯、肝外转移,降低肿瘤分期,延缓疾病进展。3.BMI越大、PTA越高是乙肝相关性原发性肝癌血管侵犯的保护性因素,而GGT、LDL-C、FIB值越高、肿瘤直径越大、肝脏侵犯面积越广、合并肝外转移是其独立危险因素。4.临床中应加强对乙肝及乙肝相关性肝癌高危人群的早期筛查,早期抗病毒治疗以延缓疾病进展、减少血管侵犯、肝外转移,改善预后。
闫晓彤[9]（2019）在《血清载脂蛋白B与原发性肝癌患者术后生存情况的关联性研究》文中进行了进一步梳理目的现阶段根治性手术切除仍然是原发性肝癌的首选治疗方式,但患者术后生存情况并不理想,因此,探索更多的能够预测患者术后生存情况的指标将有助于更好地管理肝癌患者。本研究主要比较血清载脂蛋白B（ApoB）水平在不同乙肝相关肝病患者间的差异,探讨术前血清ApoB水平与原发性肝癌患者术后生存情况的相关性。材料与方法本研究共纳入3192例符合我国《慢性乙肝防治指南》诊断标准的不同肝病患者,其中包括在河南省肿瘤医院进行肝癌切除手术治疗且具有5年随访信息的188例原发性肝癌患者和在解放军总医院第五医学中心就诊的3004例具有慢性乙型肝炎病毒感染背景的慢性乙肝、肝硬化和原发性肝癌患者。应用SPSS 21.0进行统计学分析,采用t检验或单因素方差分析比较血清脂质代谢水平在不同肝病患者间的差异;采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归模型分析影响原发性肝癌患者预后情况的因素;采用寿命表法比较原发性肝癌患者的1年、3年和5年的生存率;采用相关性和Logistic回归模型分析血清ApoB水平和其他指标的关联性。通过荧光定量PCR实验比较ApoB相关基因在配对癌组织和癌旁组织以及不同肝硬化背景的癌旁组织间的表达差异。以α=0.05为检验水准。结果1.通过单因素方差分析发现,与慢性乙型肝炎患者相比,肝硬化和肝癌患者的血清载脂蛋白A1水平较低（P<0.001）,整体上肝癌患者的血清载脂蛋白A1水平高于肝硬化患者（P<0.001）;但就血清ApoB而言,肝硬化患者的水平与慢性乙肝患者相比较低（P<0.001）,而肝癌患者的血清ApoB水平与慢性乙肝患者相比较高（P<0.001）。2.单因素和多因素Cox回归结果显示术前血清ApoB水平是一个独立的术后预测指标,其风险比为1.508（P=0.021）;进一步的Kaplan-Meier曲线显示,与术前较低血清ApoB水平组相比,较高组原发性肝癌患者的预后较差（P=0.043）,术前血清ApoB水平较低组患者的中位生存时间为20.33个月,而较高组患者的中位生存时间仅为11.16个月。Spearman相关分析显示,术前血清ApoB水平与肿瘤大小有关（r=0.300,P<0.001）,进一步的多因素Logistic回归分析结果显示,校正了性别、年龄和低密度脂蛋白等其他因素后,术前血清ApoB水平越高的肝癌患者肿瘤直径（≥5cm）越大（OR=7.624,P=0.005）。Spearman相关分析还显示,血清ApoB水平和低密度脂蛋白胆固醇的相关性高达0.694（P<0.001）。3.荧光定量PCR结果显示肝癌组织中的微粒体甘油三酯转运蛋白（MTTP）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的表达量显着低于癌旁组织,ApoB100和低密度脂蛋白受体（LDLR）在肝癌组织的表达水平略低于癌旁组织,但差异无统计学意义;ApoB100和LRP1的mRNA表达水平在有无肝硬化状态下的表达水平无统计学差异,无肝硬化背景的癌旁组织的LDLR mRNA表达水平高于有肝硬化背景（P=0.025）。结论血清ApoB水平是原发性肝癌患者的独立预后指标,且术前ApoB水平较高的患者术后生存情况较差,因此血清ApoB水平有希望成为一个有价值的用来预测原发性肝癌患者术后生存情况的新指标。血清ApoB水平对原发性肝癌患者预后情况的影响可能与其和肿瘤直径的相关性有关。
程婉秋[10]（2018）在《血清甲胎蛋白诊断慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝纤维化临床价值研究》文中提出目的研究血清甲胎蛋白水平诊断慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝纤维化的临床价值。方法选取2015年至2017年就诊于我院的慢性乙型肝炎住院患者286例,另设150名健康人群为健康对照组。慢性乙型肝炎患者收治入院后,完善相关检查无明显禁忌后,签署肝脏穿刺知情同意书后行肝脏穿刺活组织病理检测,所有患者入院后完善血液学指标检测如血小板（PLT）,谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）、甲胎蛋白（AFP）、HBV-DNA、乙肝表面抗原（HBs Ag）等。用SPSS 16.0软件进行统计学分析,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料采用中位数[四分位数（P25,P75）]表示,组间比较采用Mann-whitney U和Kruskal-Wallis检验,两者均以P<0.05认为差异有统计学意义。秩和检验Spearman相关分析用于分析AFP与临床指标的相关性。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,简称ROC曲线）评估分析血清AFP含量诊断肝脏炎症及肝纤维化的敏感性和特异性。结果慢性乙型肝炎患者血清AFP水平与肝纤维化分级成正相关,r=0.373,P<0.0001;慢性乙型肝炎患者血清AFP水平较健康对照组显着升高,P<0.05,差异有统计学意义;显着纤维化（S2、S3、S4）患者血清AFP水平明显高于非显着纤维化（S0、S1）患者,P<0.05,差异有统计学意义;慢性乙型肝炎患者血清AFP水平与HBV-DNA呈正相关,相关系数r=0.231,P=0.008,而与HBs Ag无显着相关性。慢性乙型肝炎患者血清AFP水平均与APRI之间的呈显着正相关（r=0.342,P<0.0001）,差异有统计学意义。受试者工作曲线（ROC曲线）评估AFP诊断肝纤维化的特异性和敏感性分别为84.92%和37.41%。将慢性乙型肝炎患者按照不同肝脏炎症活动度分为2组,即G<2组和G≥2组,分析肝功能指标ALB、GLB、TBIL、ALT、AST、ALP和γ-GGT的差异性,结果显示除ALB外,其余各指标间均存在组内显着差异P分别（0.002、0.023、0.000、0.000、0.000、0.000）。慢性乙型肝炎患者G≥2组血清AFP水平显着高于G<2组,P<0.0001,HBe Ag阴性和HBe Ag阳性的CHB患者血清AFP差异无统计学意义,P=0.502。AFP与GLB、TBIL、ALT、AST、ALP和γ-GGT呈现正相关性（r分别为0.314、0.322、0.361、0.411、0.416、0.503,P分别为0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000、0.000）,而AFP水平与ALB呈负相关（r=-0.378,P=0.000）。ROC曲线分析清AFP、ALT、AST和γ-GGT诊断肝脏显着炎症时的特异性和敏感性,其曲线下面积分别为0.874（95%可信区间:0.839-0.904）、0.846（95%可信区间:0.808-0.878）、0.674（95%可信区间:0.628-0.718）和0.576（95%可信区间:0.528–0.623）,差异有统计学意义。AFP对肝脏炎症活动度的诊断价值高于其他肝脏炎症指标,截断值为2.5 ng/ml时,其诊断肝脏显着炎症的特异性和敏感性分别为93.33%、70.28%。结论慢性乙型肝炎患者血清AFP水平随着肝脏炎症活动度及肝脏纤维化等级升高而逐渐增高,具有诊断肝脏炎症活动度及纤维化临床应用价值。
二、肝炎肝硬化脾切除对与血清中乙肝e抗原表达水平影响的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肝炎肝硬化脾切除对与血清中乙肝e抗原表达水平影响的研究（论文提纲范文）
（2）激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响及相关机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 慢性HBV感染的自然史 |
| 1.2 慢性HBV感染的免疫应答 |
| 1.2.1 慢性HBV感染中固有免疫反应 |
| 1.2.2 慢性HBV感染中适应性免疫反应 |
| 1.3 慢性乙型肝炎免疫治疗进展 |
| 1.3.1 靶向固有免疫的治疗策略 |
| 1.3.2 靶向适应性免疫的治疗策略 |
| 1.3.3 其它免疫治疗策略 |
| 1.4 免疫检查点OX40/OX40L、PD-1、4-1BB研究现状 |
| 1.4.1 OX40/OX40L相关研究进展 |
| 1.4.2 PD-1 相关研究进展 |
| 1.4.3 4-1BB相关研究进展 |
| 第2章 OX40/OX40L及其可溶性分子在慢性乙肝患者中的表达及临床意义 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 人的样本来源 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 外周血采集及血浆分离与保存 |
| 2.2.2 外周血单个核细胞提取 |
| 2.2.3 流式细胞术检测PBMCs中OX40/OX40L的表达 |
| 2.2.4 免疫组化检测肝组织内OX40/OX40L的表达 |
| 2.2.5 酶联免疫吸附试验检测血浆中sOX40/OX40L水平 |
| 2.2.6 统计处理方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 研究对象人口学资料及临床特征 |
| 2.3.2 慢性乙肝患者中OX40/OX40L及其可溶性分子的表达 |
| 2.3.3 慢性乙肝患者中OX40/OX40L及其可溶性分子的水平与临床的相关性研究 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 PD-1、4-1BB分子及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表达及临床意义 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 人的样本来源 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 复苏外周血单个核细胞和准备血浆 |
| 3.2.2 磁珠分选人外周血T细胞亚群 |
| 3.2.3 PBMCs中总RNA的提取 |
| 3.2.4 qRT-PCR检测PBMCs中PD-1和4-1BB mRNA水平 |
| 3.2.5 酶联免疫吸附试验检测血浆sPD-1和s4-1BB |
| 3.2.6 免疫组化检测肝脏内PD-1和4-1BB的表达 |
| 3.2.7 统计处理方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 研究对象人口学资料及临床特征 |
| 3.3.2 慢性乙肝患者中PD-1及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表达与临床相关性研究 |
| 3.3.3 慢性乙肝患者中4-1BB及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表达与临床相关性研究 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 rAAV8/1.3HBV小鼠模型的构建及在HBV小鼠模型中激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响的相关研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 实验动物和r AAV8/1.3HBV病毒 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.3 主要仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 建立经尾静脉注射腺相关病毒的HBV模型 |
| 4.2.2 检测小鼠血清内HBsAg、HBe Ag水平 |
| 4.2.3 小鼠肝脏灌流分离肝内浸润淋巴细胞 |
| 4.2.4 小鼠肝脏组织全基因组DNA提取 |
| 4.2.5 qRT-PCR法检测小鼠HBV DNA定量 |
| 4.2.6 流式细胞术检测小鼠肝内T细胞亚群比例 |
| 4.2.7 CBA法检测小鼠血清内细胞因子 |
| 4.2.8 检测小鼠血清ALT,AST水平 |
| 4.2.9 处理小鼠肝脏组织和制备切片 |
| 4.2.10 小鼠肝脏组织HE染色 |
| 4.2.11 免疫组化检测小鼠肝组织内HBsAg和HBcAg |
| 4.2.12 数据统计处理 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 rAAV8/1.3 HBV小鼠模型的构建 |
| 4.3.2 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制同时伴随着肝脏炎症的产生 |
| 4.3.3 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制的同时伴随着T细胞亚群比例及免疫细胞因子的变化 |
| 4.3.4 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制具有药物剂量依赖性 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制相关机制的初步研究 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 实验动物 |
| 5.1.2 主要试剂 |
| 5.1.3 主要仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 小鼠体内CD4~+和CD8~+T细胞的剔除 |
| 5.2.2 流式细胞术检测小鼠外周血的T细胞 |
| 5.2.3 小鼠血清HBsAg和肝脏组织内HBV DNA的检测 |
| 5.2.4 小鼠血清ALT水平检测 |
| 5.2.5 小鼠肝脏灌流分离肝内浸润淋巴细胞 |
| 5.2.6 小鼠肝脏内淋巴细胞mRNA的提取及文库构建测序 |
| 5.2.7 数据统计处理 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 CD4~+T和CD8~+T 细胞缺陷的rAAV8/1.3HBV小鼠模型的构建 |
| 5.3.2 激活OX40靶点抑制HBV复制的过程相对于CD4~+ T细胞似乎更依赖于CD8~+ T细胞的作用 |
| 5.3.3 激活OX40靶点抑制HBV复制的过程中基于mRNA测序的小鼠肝内浸润淋巴细胞的转录组学研究 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及科研成果 |
| 致谢 |
（3）柔肝散结丸联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期（瘀血阻络证）的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 乙肝肝硬化相关文献研究 |
| 1 中医有关乙肝肝硬化文献记载 |
| 1.1 中医古籍对肝脏解剖及生理病理的记载 |
| 1.2 中医对乙肝肝硬化病名的认识 |
| 1.3 病因病机文献记载 |
| 1.4 中医对乙肝肝硬化的辨证施治 |
| 2 西医对乙肝肝硬化的认识 |
| 2.1 流行病学史 |
| 2.2 参与肝硬化的相关炎症因子 |
| 2.3 乙肝肝硬化代偿期的西医治疗现状 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1 主要研究内容 |
| 2 临床资料 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 乙肝肝硬化代偿期诊断标准 |
| 2.3 中医诊断标准 |
| 2.4 纳入标准 |
| 2.5 排除标准 |
| 2.6 脱落标准 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 研究分组 |
| 3.2 治疗措施 |
| 3.3 观察指标 |
| 3.4 疗效评定 |
| 3.5 不良反应处理方式 |
| 3.6 统计学方法 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 三组患者基线资料对比 |
| 4.2 三组患者中医症候积分比较 |
| 4.3 三组患者中医症候疗效比较 |
| 4.4 三组患者血清炎症因子水平比较 |
| 4.5 三组患者肝功能治疗前后比较 |
| 4.6 三组患者凝血功能及肝硬度值治疗前后对比 |
| 4.7 三组患者肝胆脾胰超声指标治疗前后对比 |
| 4.8 三组患者失代偿率比较 |
| 4.9 安全指标监测 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 西医治疗乙肝肝纤维化的难点 |
| 2 中医治疗乙肝肝纤维化优势 |
| 3 柔肝散结丸的组方依据 |
| 4 柔肝散结丸现代药理学研究 |
| 5 临床疗效分析 |
| 5.1 柔肝散结丸临床疗效分析 |
| 5.2 柔肝散结丸对血清炎症因子的影响 |
| 5.3 柔肝散结丸对肝功能的影响 |
| 5.4 柔肝散结丸对肝硬度值及凝血功能的影响 |
| 5.5 柔肝散结丸对患者肝胆脾胰超声的影响 |
| 5.6 柔肝散结丸对患者发生失代偿率的影响 |
| 5.7 柔肝散结丸安全性分析 |
| 6 问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录一 TNF-α、IL-6、IL-22 检测方法 |
| 附录二 中医证候积分评分表 |
| 缩略词表 |
| 综述 中医治疗乙肝肝硬化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（4）用探针法双重定量PCR同时检测乙型肝炎病毒前基因组RNA和DNA（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 第一部分 用于检测培养上清中 HBV DNA 和 RNA 的双重定量PCR 体系的建立 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 用拷贝数相减法检测 hep G2.2.15 细胞内和培养上清中的 HBV DNA 和 RNA |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 双重定量 PCR 检测 HBV DNA 和 RNA 的方法的改良 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 参考文献 |
| 工作小结 |
| （一）主要研究内容 |
| （二）下一步需要解决的问题 |
| 参考文献 |
| 文献综述 HBV RNA 的检测方法和临床意义研究进展 |
| 一、病毒复制周期中的血清HBV RNA |
| 二、血清HBV RNA的种类和检测方法 |
| 三、血清HBV RNA与其他HBV标记物的相关性 |
| 四、血清HBV RNA的临床意义 |
| 五、血清HBV RNA的研究展望 |
| 六、总结 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明 |
| 致谢 |
（5）HBV相关性肝癌和HBsAg阴性慢性乙肝的抗病毒疗效及影响因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 文献综述 |
| 2.1 慢性HBV感染的自然史划分 |
| 2.2 抗HBV治疗管理策略简述 |
| 2.3 针对HBV-HCC患者的抗病毒治疗问题 |
| 2.4 针对HBsAg阴性慢性乙肝患者的抗病毒治疗问题 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 HBV相关性肝癌根治术后患者Peg-IFN序贯核苷类似物的抗病毒疗效及与长期预后的关系 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 纳入标准 |
| 3.1.3 知情同意与伦理 |
| 3.1.4 抗病毒治疗方案 |
| 3.1.5 分组 |
| 3.1.6 监测指标 |
| 3.1.7 检验方法 |
| 3.2 统计学方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 HBsAg阴性慢性乙肝患者CXCL10 基因单核苷酸多态性分析及与抗病毒治疗的关系 |
| 4.1 研究对象及研究方法 |
| 4.1.1 研究对象及分组 |
| 4.1.2 纳入标准及排除标准 |
| 4.2 检测方法 |
| 4.2.1 血尿常规及肝肾功能检测 |
| 4.2.2 血清学HBV及 HCV标志物 |
| 4.2.3 血清及肝组织HBV DNA定量检测 |
| 4.2.4 HBV基因型 |
| 4.2.5 血清CXCL10 水平 |
| 4.2.6 CXCL10 单核苷酸多态性(SNP)分析 |
| 4.2.7 肝组织CXCL10 mRNA检测 |
| 4.2.8 肝组织炎症及纤维化评分 |
| 4.2.9 肝组织CXCL10 免疫组化染色评分 |
| 4.3 统计学分析方法 |
| 4.4 结果 |
| 4.5 讨论 |
| 第5章 结语 |
| 5.1 本课题的主要结论 |
| 5.2 本课题的主要创新性 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在读期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（6）基于聚乳酸微球佐剂的乙肝疫苗研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 引言 |
| 1.1 慢性乙肝概述 |
| 1.1.1 乙型肝炎病毒 |
| 1.1.2 慢性乙肝的疾病进程 |
| 1.1.3 慢性乙肝的免疫耐受 |
| 1.1.4 慢性乙肝的药物治疗 |
| 1.2 乙肝疫苗的免疫学基础及当前研究进展 |
| 1.2.1 免疫概述 |
| 1.2.2 预防性乙肝疫苗 |
| 1.2.3 治疗性乙肝疫苗 |
| 1.2.4 慢性乙肝模型鼠 |
| 1.3 疫苗佐剂概述 |
| 1.3.1 免疫刺激剂类佐剂 |
| 1.3.2 递送系统类佐剂 |
| 1.3.3 疫苗及其佐剂研发的挑战 |
| 1.4 立题依据和研究目标 |
| 1.4.1 立题依据 |
| 1.4.2 研究目标 |
| 第2章 DDAB-PLA微球制剂制备及细胞水平评价 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料与方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 微球的制备 |
| 2.2.4 微球的表征 |
| 2.2.5 微球的体外释放 |
| 2.2.6 抗原活性与稳定性的检测 |
| 2.2.7 髓源树突状细胞(BMDCs)的提取 |
| 2.2.8 微球细胞毒性检测 |
| 2.2.9 STING信号通路表达水平检测 |
| 2.2.10 微球在BMDCs中的内化及转运 |
| 2.2.11 BMDC的活化水平检测 |
| 2.2.12 BMDCs细胞因子检测 |
| 2.2.13 统计分析 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 微球的表征 |
| 2.3.2 微球的体外释放 |
| 2.3.3 抗原的稳定性与免疫原性 |
| 2.3.4 微球的细胞毒性检测 |
| 2.3.5 STING信号通路表达水平检测 |
| 2.3.6 微球在BMDCs中的内化及转运 |
| 2.3.7 BMDCs的活化水平 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 DDAB-PLA微球的作用机制探索及体内免疫效果研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料与方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 注射部位的炎症反应 |
| 3.2.4 注射部位免疫细胞的招募 |
| 3.2.5 小动物成像检测 |
| 3.2.6 淋巴结中滤泡辅助T细胞检测 |
| 3.2.7 淋巴结中DC、B细胞的激活 |
| 3.2.8 免疫方案 |
| 3.2.9 抗体水平检测 |
| 3.2.10 脾细胞的提取 |
| 3.2.11 脾细胞增殖 |
| 3.2.12 淋巴细胞的激活与杀伤 |
| 3.2.13 脾细胞分泌的细胞因子检测 |
| 3.2.14 Th1型细胞免疫检测 |
| 3.2.15 微球疫苗制剂的安全性评价 |
| 3.2.16 统计分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 微球制剂在注射部位的驻留 |
| 3.3.2 注射部位的炎症反应 |
| 3.3.3 注射部位免疫细胞的招募 |
| 3.3.4 淋巴结中DCs和B细胞的活化 |
| 3.3.5 淋巴结中滤泡辅助T细胞检测 |
| 3.3.6 体液免疫评价 |
| 3.3.7 脾细胞增殖 |
| 3.3.8 脾细胞的激活与杀伤 |
| 3.3.9 脾细胞分泌的细胞因子检测 |
| 3.3.10 Th1细胞免疫水平 |
| 3.3.11 微球疫苗制剂的安全性评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 DDAB-PLA微球制剂在慢性乙肝模型鼠中的治疗效果考察 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.2.3 慢性乙肝模型鼠的构建 |
| 4.2.4 免疫方案 |
| 4.2.5 血清转阴率检测 |
| 4.2.6 体液免疫水平检测 |
| 4.2.7 脾细胞的提取 |
| 4.2.8 脾细胞增殖 |
| 4.2.9 淋巴细胞活化和杀伤检测 |
| 4.2.10 记忆性淋巴细胞水平检测 |
| 4.2.11 肝脏HBcAg和浸润程度检测 |
| 4.2.12 肝功能检测 |
| 4.2.13 统计分析 |
| 4.3 实验结果与讨论 |
| 4.3.1 模型鼠的构建 |
| 4.3.2 脾细胞增殖 |
| 4.3.3 淋巴细胞的活化和杀伤 |
| 4.3.4 细胞因子分泌 |
| 4.3.5 治疗效果评价 |
| 4.3.6 免疫记忆水平 |
| 4.3.7 安全性评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 DDAB-PLA微球制剂的长效免疫及冻干研究 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 实验材料与方法 |
| 5.2.1 实验材料 |
| 5.2.2 实验仪器 |
| 5.2.3 免疫方案 |
| 5.2.4 抗体水平检测 |
| 5.2.5 脾细胞的活化和杀伤 |
| 5.2.6 安全性评价 |
| 5.2.7 冻干制剂研究 |
| 5.2.8 统计学分析 |
| 5.3 实验结果与讨论 |
| 5.3.1 抗体水平检测 |
| 5.3.2 脾细胞活化杀伤 |
| 5.3.3 安全性评价 |
| 5.3.4 冻干制剂探究 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 结论与展望 |
| 6.1 主要结论 |
| 6.2 创新点总结 |
| 6.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 主要符号表 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（7）血清原卟啉Ⅸ测定对乙肝肝硬化患者的临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.研究对象 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 2.观察指标 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 人血清学样本收集 |
| 2.3 材料与方法 |
| 2.3.1 常规检测与检查 |
| 2.3.2 原卟啉Ⅸ检测 |
| 结果 |
| 1.研究对象的一般资料 |
| 2.实验组Child-Pugh分级间血清PPⅨ水平 |
| 3.血清PPⅨ与肝功能指标评估Child-Pugh评分 |
| 4.血清PPⅨ与纤维化评分、实验室检查相关性分析 |
| 5.抗病毒干预血清PPⅨ水平 |
| 讨论 |
| 1.乙肝肝硬化患者血清PPⅨ升高 |
| 2.血清PPⅨ对肝硬化肝功能损伤评估 |
| 3.抗病毒干预血清PPⅨ水平 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（8）731例乙肝相关性原发性肝癌患者临床特征分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 第二章 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 纳入标准 |
| 2.3 排除标准 |
| 2.4 诊断标准 |
| 2.5 研究资料 |
| 2.6 研究方法 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 研究对象的一般资料描述 |
| 3.1.1 年龄、性别及BMI指数分布 |
| 3.1.2 既往史 |
| 3.1.3 乙肝感染状况 |
| 3.1.4 肿瘤状况 |
| 3.1.5 肝功能、ECOG PS评分及肿瘤分期情况 |
| 3.1.6 肝癌治疗方式 |
| 3.2 既往乙肝抗病毒组与未抗病毒组对比 |
| 3.2.1 乙肝抗病毒组与未抗病毒组一般临床资料对比分析 |
| 3.2.2 乙肝抗病毒组与未抗病毒组实验室检查资料对比分析 |
| 3.2.3 乙肝抗病毒组与未抗病毒组肿瘤特征对比分析 |
| 3.2.4 乙肝抗病毒组与未抗病毒组肝功能及肿瘤分期对比分析 |
| 3.3 血管侵犯组与无血管侵犯组分析 |
| 3.3.1 血管侵犯组与无血管侵犯组一般资料分析 |
| 3.3.2 血管侵犯组与无血管侵犯组血清学分析 |
| 3.3.3 肿瘤特征分析 |
| 3.3.4 并发症、肝功能分级及ECOG PS评分分析 |
| 3.3.5 肿瘤血管侵犯多因素分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 概述 |
| 4.2 研究对象的一般资料讨论 |
| 4.2.1 乙肝相关性原发性肝癌患者一般特征分析 |
| 4.2.2 乙肝相关性原发性肝癌患者乙肝感染状况讨论 |
| 4.2.3 乙肝相关性原发性肝癌患者影像学特征讨论 |
| 4.2.4 肝功能、ECOG PS评分、肿瘤分期及治疗方式讨论 |
| 4.3 抗病毒治疗与未抗病毒治疗组对比结果讨论 |
| 4.3.1 抗病毒治疗对乙肝相关性原发性肝癌患者血清学指标的影响 |
| 4.3.2 抗病毒治疗对乙肝相关性原发性肝癌患者乙肝血清学标志物的影响 |
| 4.3.3 抗病毒治疗对乙肝相关性原发性肝癌患者肿瘤特征的影响 |
| 4.3.4 抗病毒治疗对乙肝相关性原发性肝癌患者肝功能及肿瘤分期的影响 |
| 4.4 血管侵犯组与无血管侵犯组分析 |
| 4.4.1 乙肝相关性原发性肝癌血管侵犯单因素分析 |
| 4.4.2 乙肝相关性原发性肝癌血管侵犯多因素分析 |
| 第五章 结论 |
| 5.1 主要结论 |
| 5.2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 英文缩略表 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（9）血清载脂蛋白B与原发性肝癌患者术后生存情况的关联性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 河南省肿瘤医院相关队列 |
| 2.1.2 解放军总医院第五医学中心相关队列 |
| 2.1.3 研究对象的诊断标准 |
| 2.2 实验标本 |
| 2.3 实验材料 |
| 2.3.1 RNA提取及逆转录试剂 |
| 2.3.2 荧光定量PCR实验试剂 |
| 2.4 研究方法 |
| 2.4.1 患者临床资料的收集 |
| 2.4.2 随访 |
| 2.4.3 实验方法 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 纳入研究患者的基本信息 |
| 3.1.1 纳入研究的河南省肿瘤医院原发性肝癌患者的基本信息 |
| 3.1.2 纳入研究的解放军总医院第五医学中心患者的基本信息 |
| 3.2 不同肝病患者血清脂质代谢指标的比较 |
| 3.3 影响肝癌患者血清脂质代谢水平的因素 |
| 3.3.1 血清脂质代谢指标与癌细胞分化程度的关系 |
| 3.3.2 血清脂质代谢指标与肿瘤数目的关系 |
| 3.3.3 血清脂质代谢指标与肿瘤大小的关系 |
| 3.4 脂质代谢指标对原发性肝癌患者的预后价值 |
| 3.4.1 载脂蛋白B是原发性肝癌患者的术后独立预测指标 |
| 3.4.2 载脂蛋白B较高组的原发性肝癌患者的术后预后情况较差 |
| 3.5 血清载脂蛋白B水平与其他临床指标的相关性 |
| 3.6 肝癌组织与癌旁组织的基因表达水平的比较 |
| 3.7 不同肝硬化背景下癌旁组织基因表达水平的比较 |
| 4 讨论 |
| 4.1 肝癌对血清ApoB代谢水平的影响 |
| 4.2 肝硬化背景对血清ApoB代谢水平的影响 |
| 4.3 血清ApoB水平可作为原发性肝癌患者的预后指标 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简历及研究成果 |
| 致谢 |
（10）血清甲胎蛋白诊断慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝纤维化临床价值研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 1.前言 |
| 2.研究对象和方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 6.参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
四、肝炎肝硬化脾切除对与血清中乙肝e抗原表达水平影响的研究（论文参考文献）
- [1]脾切除对病毒性肝炎肝硬化合并门静脉高压症患者肝癌发生影响的多中心队列研究[J]. 张谞丰,刘阳,李建辉,雷鹏,张兴元,万真,雷霆,张楠,武晓宁,龙志达,李宗芳,王博,刘学民,仵正,陈熹,王健雄,袁鹏,李勇,周军,Pawlik Timothy M.,吕毅. 中华外科杂志, 2021(10)
- [2]激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响及相关机制研究[D]. 湛梦茹. 吉林大学, 2021(01)
- [3]柔肝散结丸联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期（瘀血阻络证）的临床研究[D]. 张建玲. 广西中医药大学, 2021(02)
- [4]用探针法双重定量PCR同时检测乙型肝炎病毒前基因组RNA和DNA[D]. 徐博文. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(02)
- [5]HBV相关性肝癌和HBsAg阴性慢性乙肝的抗病毒疗效及影响因素分析[D]. 亓文骞. 吉林大学, 2020(08)
- [6]基于聚乳酸微球佐剂的乙肝疫苗研究[D]. 卢婷. 中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所), 2020(01)
- [7]血清原卟啉Ⅸ测定对乙肝肝硬化患者的临床意义[D]. 郭蕊. 宁夏医科大学, 2020(08)
- [8]731例乙肝相关性原发性肝癌患者临床特征分析[D]. 柳云婷. 兰州大学, 2020(01)
- [9]血清载脂蛋白B与原发性肝癌患者术后生存情况的关联性研究[D]. 闫晓彤. 郑州大学, 2019(08)
- [10]血清甲胎蛋白诊断慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝纤维化临床价值研究[D]. 程婉秋. 安徽医科大学, 2018(12)
标签：脾切除论文; pd-1论文; 乙肝表面抗原阳性论文; 乙肝三系论文; 代偿期肝硬化论文;